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第1章 緒 論

1.1 醫(yī) 用 材 料

生物醫(yī)用材料(biomedical materials)，亦稱生物材料(biomaterials)，是指能直接與生理系統(tǒng)接觸并發(fā)生相互作用，能對(duì)細(xì)胞、組織和器官進(jìn)行診斷治療、替換修復(fù)或誘導(dǎo)再生的一類天然或人工合成的特殊功能材料[1]。這里所說的生理系統(tǒng)既包括體內(nèi)(in vivo)的生理環(huán)境，如血液、組織和細(xì)胞等，也包括體外(in vitro)的生理環(huán)境，如細(xì)胞培養(yǎng)盤和生物反應(yīng)器中的細(xì)胞-培養(yǎng)液系統(tǒng)[2]。

醫(yī)用材料的特征之一是生物功能性(biofunctionality)，即能夠?qū)ι矬w進(jìn)行診斷、替代或修復(fù)；其二是生物相容性(biocompatibility)，即不引起生物體組織、血液等的不良反應(yīng)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與生物材料的發(fā)展密不可分，如各種介入診斷和治療導(dǎo)管、藥物傳遞控釋系統(tǒng)、創(chuàng)傷和燒傷敷料、血管內(nèi)支架、人工關(guān)節(jié)與功能性假體等已得到廣泛應(yīng)用。因此，醫(yī)用材料與人類生命和健康密切相關(guān)，其研究與開發(fā)既具有重要的科學(xué)和技術(shù)價(jià)值，又具有重大的社會(huì)需求和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。醫(yī)用材料涉及材料、生物、醫(yī)學(xué)、化學(xué)以及物理等諸多學(xué)科領(lǐng)域，其使用又與生理系統(tǒng)相接觸，因此該材料的研究與開發(fā)具有一定的難度和挑戰(zhàn)性。

醫(yī)用材料按照材料組成和性質(zhì)可以分為醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料、生物醫(yī)用復(fù)合材料和生物醫(yī)用衍生材料[2]。由于人體絕大部分組織和器官都是由高分子化合物構(gòu)成，因此醫(yī)用高分子材料在醫(yī)學(xué)上有其獨(dú)特的功效和特性，發(fā)展前景廣闊，已成為醫(yī)用材料研究最活躍的領(lǐng)域之一。

生物醫(yī)用高分子材料按用途可分為人體功能替代或修復(fù)用高分子材料、藥用高分子材料、高分子醫(yī)療器材及制品等。其中人體功能替代或修復(fù)高分子材料包括人工器官材料、功能修復(fù)材料、組織工程材料、醫(yī)用黏合和縫合高分子材料等。藥用高分子材料主要可以分為有藥理活性的高分子藥物、高分子藥物載體材料、高分子薄膜包衣及控釋膜材料、醫(yī)藥包裝用高分子材料等。

生物醫(yī)用高分子材料按生物性能可分為非生物降解高分子材料和可生物降解高分子材料兩大類。

非生物降解高分子材料在生物環(huán)境中能長期保持穩(wěn)定，不發(fā)生降解、交聯(lián)或物理磨損等，并保持良好的力學(xué)性能，如聚乙烯醇、聚乙烯、聚酰胺、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚硅氧烷等。該類材料應(yīng)用要求其本身不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯的毒副作用，主要用于藥物釋放、人體軟、硬組織修復(fù)和人工血管、器官制造。

可生物降解高分子材料是指在植入人體并經(jīng)過一段時(shí)間后能被逐漸分解或破壞的材料，植入物在完成使命后會(huì)分解或降解成無毒的小分子物質(zhì)，并被排出體外。對(duì)這類材料的基本要求是生物相容性良好、高分子本身和降解產(chǎn)物均無毒；還要具有所需要的降解速率、適當(dāng)?shù)奈锢砹W(xué)性能及可成型性。可生物降解高分子材料主要用于藥物釋放載體、非長期性植入器械、組織誘導(dǎo)再生和組織工程等。

目前常用的醫(yī)用生物降解材料包括天然高分子材料和合成高分子材料兩類。

天然高分子材料是由生物體內(nèi)提取或自然環(huán)境中直接得到的一類大分子，具有良好的生物相容性和可降解性。天然高分子材料一般不具備足夠的機(jī)械性能和加工性能，某些材料還會(huì)在體內(nèi)引起異體免疫反應(yīng)，因而在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用更多的是經(jīng)過化學(xué)改性的衍生物或與其他材料的復(fù)合物。天然高分子材料往往具有良好的生物安全性和生物相容性，但是天然高分子材料的降解速率一般都太快，而且因其來源不同，結(jié)構(gòu)與性能存在批次間的差異。

天然高分子材料為動(dòng)物體細(xì)胞外基質(zhì)(ECMs)的主要組成以及其他一些生物體的提取物，主要為多聚糖材料和蛋白類材料，此外還包括一些生物合成聚酯。

多聚糖材料與蛋白質(zhì)、核酸是與人類關(guān)系最為密切的三類天然高分子。多聚糖材料主要包括甲殼素(chitin)、殼聚糖(chitosan)、海藻酸鹽(alginate)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、肝素(heparin)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、改性纖維素(cellulose)、瓊脂(agar)、淀粉(starch)及葡聚糖(dextran)衍生物等。

蛋白類材料主要包括膠原(collagen)、明膠(gelatin)、血纖蛋白(fibrin)和蠶絲蛋白(silk protein)。

1.2 醫(yī)用多聚糖

糖類通常又稱"碳水化合物"，是指多羥基的醛、酮、醇及其氧化或還原衍生物，以及其糖苷鍵連接的多聚體[3]。多聚糖(polysaccharides)是由單柵之間脫水形成糖苷鍵，并以糖苷鍵線形或分枝連接而成的鏈狀聚合物。從功能上說，多聚糖不但是生物體，特別是植物體的主要組成，而且是生物體的主要能量來源。多聚糖具有顯著的免疫活性，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。多聚糖是除了蛋白質(zhì)和核酸以外的一類重要的生物大分子，在自然界中廣泛存在，主要來源于動(dòng)物、植物、微生物。

動(dòng)物多聚糖也是作為生命物質(zhì)存在于動(dòng)物體內(nèi)。動(dòng)物多聚糖分布較為廣泛，大多來自動(dòng)物結(jié)締組織基質(zhì)和細(xì)胞間質(zhì)，是脊椎動(dòng)物組織細(xì)胞外空間的特征組分。某些多聚糖還是動(dòng)物體骨架的連接關(guān)節(jié)。動(dòng)物多聚糖有殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、角質(zhì)素等。

植物多聚糖廣泛存在于陸生植物和水生植物中，它們主要有兩種功能：一種是形成細(xì)胞壁和基架物質(zhì)；另一種是以淀粉和葡萄糖的形式作為儲(chǔ)存物質(zhì)。海洋多聚糖是天然多聚糖的重要部分，主要有海藻酸鈉、褐藻多糖、螺旋藻多糖等。陸生植物多聚糖主要包括魔芋葡甘聚糖、人參多糖、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、紅花多糖、枸杞多糖、蔗渣多糖、茶葉多糖、女貞子多糖等。

微生物多糖主要來源于細(xì)菌和真菌，是細(xì)菌、真菌等微生物在代謝過程中產(chǎn)生的對(duì)微生物有保護(hù)作用的生物高聚物。微生物多糖一般由淀粉水解發(fā)酵生產(chǎn)，也可直接利用可溶性淀粉經(jīng)微生物酶作用制得。

由于具有生物相容性和生物降解性，天然多聚糖廣泛用作載體以固定或包埋藥物、生物活性分子、蛋白質(zhì)以及細(xì)胞等。多種多聚糖材料，如殼聚糖、透明質(zhì)酸和海藻酸鈉等，對(duì)細(xì)胞膜具有高親和性，它們可被分別或同時(shí)制成膠體粒子或微球，用于運(yùn)輸活性分子通過黏膜(mucosa)或上皮細(xì)胞(epithelial cell)。

1.3 醫(yī)用多聚糖的應(yīng)用

醫(yī)用多聚糖主要用于細(xì)胞、藥物和基因載體材料，廣泛用作藥物控制釋放、醫(yī)用敷料、可吸收縫合線、人工皮膚、組織修復(fù)替代物以及組織隔離膜等。按應(yīng)用形式可分為水凝膠、多孔支架、微球、納米顆粒、微膠囊和纖維材料等。

1.3.1 細(xì)胞支架

醫(yī)用多聚糖最重要的應(yīng)用是作為細(xì)胞支架，用于組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

組織工程是近十年來發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，它是應(yīng)用生命科學(xué)和工程原理及方法，利用生物材料構(gòu)建一個(gè)三維支架來維護(hù)、增進(jìn)人體細(xì)胞和組織的生長，用于組織和器官修復(fù)與替換，以恢復(fù)受損組織或器官的功能。作為一門多學(xué)科交叉的邊緣學(xué)科，組織工程融合了細(xì)胞生物學(xué)、工程科學(xué)、材料科學(xué)和外科學(xué)等多個(gè)學(xué)科。

組織工程化構(gòu)建在臨床治療上具有非常重要的意義，它避免了"挖肉補(bǔ)瘡"式的自體移植與潛在免疫排斥的異體移植，同時(shí)在臨時(shí)支架降解后將形成與自體組織生理功能一樣的活組織，是比生物惰性的人工假體更為優(yōu)越的一種組織修復(fù)方式。作為一種再生療法，組織工程避免了器官移植存在的供體嚴(yán)重不足和長期伴有的抗免疫藥物治療的缺點(diǎn)。組織工程技術(shù)已成為繼外科重建后的新治療手段，這方面的治療技術(shù)有望為提高人類的健康水平做出積極貢獻(xiàn)，同時(shí)也具有顯著的社會(huì)效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

圖1-1描繪了組織工程的基本過程。組織工程的基本原理和方法是將體外擴(kuò)增的自體或異體細(xì)胞種植于體外構(gòu)建的細(xì)胞外基質(zhì)模擬物(支架)中，形成細(xì)胞/支架復(fù)合物。然后，將該細(xì)胞/支架復(fù)合物植入受損的組織或器官部位，通過植入細(xì)胞的增殖與分化以及類細(xì)胞外基質(zhì)支架相匹配的降解吸收而形成結(jié)構(gòu)和功能與目標(biāo)組織或器官相一致的新組織或器官，從而達(dá)到創(chuàng)傷修復(fù)和功能重建的目的。組織工程學(xué)的產(chǎn)生是繼細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)之后，生命科學(xué)發(fā)展史上的又一新的里程碑。組織工程學(xué)標(biāo)志著醫(yī)學(xué)將走出組織移植、器官移植的范疇，步入制造組織和器官的新時(shí)代[4]。

圖1-1 組織工程示意圖

組織工程的關(guān)鍵問題之一是構(gòu)建細(xì)胞和生物材料的三維空間復(fù)合體，該結(jié)構(gòu)是細(xì)胞獲取營養(yǎng)、氣體交換、廢物排泄和生長代謝的場(chǎng)所，是新的具有形態(tài)和功能的組織、器官的基礎(chǔ)。利用降解材料做成三維支架，使生物體的細(xì)胞在其表面繁殖增長；在生長出相應(yīng)的組織或器官的同時(shí)，支架逐漸降解消失。

在種子細(xì)胞和支架材料研究的基礎(chǔ)上，如何構(gòu)建組織工程化組織或器官也是組織工程研究的重點(diǎn)內(nèi)容。組織工程化組織或器官構(gòu)建的主要內(nèi)容包括：實(shí)現(xiàn)種子細(xì)胞與支架材料間有效地復(fù)合，細(xì)胞/支架復(fù)合物的體外培養(yǎng)條件的控制等。由于構(gòu)建組織的多樣化，以及不同組織所選用的種子細(xì)胞和支架材料的物理、化學(xué)和生物性能不盡相同，細(xì)胞與支架材料的復(fù)合是一個(gè)受到多方面因素影響的過程。具體的影響因素包括：①支架的宏觀形狀及尺寸和微觀結(jié)構(gòu)；②支架的物理化學(xué)性能，如電荷、吸水率、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及細(xì)胞相容性等；③細(xì)胞的種類和種植密度；④細(xì)胞/支架復(fù)合物的體外培養(yǎng)方式；⑤培養(yǎng)環(huán)境中的應(yīng)力等外界刺激。

組織工程技術(shù)幾乎已被應(yīng)用于人體中每一種實(shí)質(zhì)器官的再生與重建研究，在皮膚、肌腱、軟骨、骨、血管、尿道、心臟、角膜、神經(jīng)系統(tǒng)、人工肝和人工胰臟等領(lǐng)域均取得了一定成績，除大腦和胃以外的器官，都已被嘗試采用組織工程技術(shù)進(jìn)行重建。皮膚、骨和軟骨組織工程的研究開展最廣泛，也獲得成功(圖1-2)。近幾年來，組織工程開始向產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，越來越多的研究機(jī)構(gòu)和公司開始投入到組織工程研究領(lǐng)域中來，組織工程學(xué)已成為一門具有廣闊研究前景和巨大市場(chǎng)價(jià)值的新興學(xué)科。

圖1-2 皮膚組織工程支架(a)和軟骨組織工程支架(b)

理想的組織工程用支架有以下的基本要求：①良好的細(xì)胞相容性。除滿足生物材料的一般要求如無毒、不致畸，降解產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞無毒害作用，不引起炎癥反應(yīng)之外，還要有利于種子細(xì)胞的黏附、增殖，更重要的是能激活細(xì)胞特異的基因表達(dá)，維持細(xì)胞的表型表達(dá)。②良好的生物降解性。支架材料在受損組織修復(fù)后應(yīng)能降解，降解速率應(yīng)與組織再生的速率相匹配。③具有三維立體多孔結(jié)構(gòu)。具有適當(dāng)?shù)目讖健⒏叩目紫堵始按蟮谋缺砻娣e。④適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度。支架應(yīng)具備與所修復(fù)組織相匹配的機(jī)械強(qiáng)度，為新生組織提供支撐，能維持組織器官的原有形態(tài)。⑤為了防止感染，支架還必須易于消毒和保存。

醫(yī)用多聚糖材料是組織工程材料發(fā)展的一個(gè)重要方向，其本身來源于生物體，能保障足夠的細(xì)胞親和性和組織親和性，最終降解產(chǎn)物為單糖，容易被機(jī)體吸收。該類材料的缺點(diǎn)是力學(xué)性能差，難以滿足組織構(gòu)建的要求，應(yīng)用時(shí)需要改性。例如，在骨組織工程研究中，成骨細(xì)胞在殼聚糖等可降解材料制成的支架表面生長，骨細(xì)胞生長成熟后形成新的軟骨或骨，與此同時(shí)，三維支架不斷自動(dòng)降解而排出體外。在材料中引入生長因子、黏附因子等，可以對(duì)細(xì)胞生長、分化、增殖起到促進(jìn)作用。將骨細(xì)胞生長因子復(fù)合到多聚糖支架上，可以誘導(dǎo)具有自然骨功能的新骨再生。利用天然醫(yī)用多聚糖材料，特別是天然細(xì)胞外基質(zhì)成分對(duì)細(xì)胞有特別強(qiáng)的黏附、增殖、分泌基質(zhì)作用，與具有一定力學(xué)強(qiáng)度的無毒、可降解的合成高分子復(fù)合，有望制備出更理想的支架材料。

組織工程支架為細(xì)胞和組織生長提供適宜的環(huán)境，隨著細(xì)胞的分裂而逐漸降解和消失，從而將新的空間提供給組織和細(xì)胞，并使新生成的組織和器官具備與細(xì)胞支架相同的幾何外形。

支架在構(gòu)建組織工程化組織或器官中的主要作用包括：①為細(xì)胞的黏附提供物理支撐，并且將細(xì)胞地投遞到受損部位；②為細(xì)胞的增殖、代謝提供空間；③提供特定的宏觀與微觀結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)細(xì)胞構(gòu)建特定功能的組織或器官；④傳遞化學(xué)或力學(xué)信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞的表型。組織工程支架的設(shè)計(jì)和構(gòu)建涉及三個(gè)尺度的問題，分別為宏觀結(jié)構(gòu)(厘米以上尺度)，即外形，微觀孔徑、孔隙率以及支架表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)(微米級(jí)尺度)，支架表面黏附蛋白以及基因?qū)?xì)胞的影響(納米級(jí)尺度)。

按照手術(shù)操作方式，目前有兩種類型的支架被大量用于組織工程化器官的構(gòu)建，即植入型多孔支架和注射型水凝膠支架[5]。

1. 植入型多孔支架

多數(shù)的植入型支架為"硬支架"，具有特定微結(jié)構(gòu)，屬于多孔型，孔徑大小根據(jù)其制作工藝的不同而不同，一般為10～1000？m。支架