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克林頓悖論

我們真正的國籍是人類。——赫伯特 喬治 威爾斯

比爾 克林頓(Bill Clinton)在任總統(tǒng)期間可算得上是一個不折不扣的人類基因組計劃支持者，該計劃是為了確定人類基因組的字母序列而展開的探索。該計劃始于1990年，歷時13年，并且經(jīng)歷了技術(shù)改進的起起伏伏，其中包括在大功告成之前與某商業(yè)企業(yè)意外進行的競賽。自始至終，克林頓為該計劃提供了充足的追加預(yù)算。他的功夫沒有白費。在其卸任后的多次演講中，他常常將僅用26億美元完成的人類基因組計劃稱為驚人的成就。

在1999年的白宮千年演講會中，人類基因組計劃的領(lǐng)導(dǎo)人之一埃里克 蘭德(Eric Lander)告訴白宮在場觀眾，地球上任意兩人的基因組有99.9%是相同的。克林頓十分重視這一看法。所有的戰(zhàn)爭、所有的文化差異、我們所有的惡性競爭——都是因為我們之間存在的這僅僅0.1%的差異嗎？難道對這一點的認(rèn)識不能幫助我們消弭分歧，并讓我們?yōu)楣灿械哪?9.9%而共同合作嗎？這種觀點確實很誘人：如果大家有99.9%是相同的——我們?yōu)槭裁床荒芎推较嗵幠兀?/p>

但是，正如埃里克 蘭德所說，該觀點還有另外一面。回憶一下，我們的基因組共有60億個字母。盡管0.1%聽起來很小，但這相當(dāng)于你的基因組與你鄰居的基因組間存在著600萬個字母的差別。600萬個字母的不同便是現(xiàn)實中某些敵對狀態(tài)的原因嗎？

要找到這種600萬字母的差異，你甚至根本不用與鄰居比較。你自身的每個染色體都有兩套拷貝，所以你倒不如對比分別遺傳自父母的染色體間的不同。你的父母約有99.9%的基因組是相同的，因此你從他們那里遺傳的兩套染色體會有0.1%的差異。這是否意味著我們和自己本身也存在矛盾？

要想理解人與人互不相同的原因，我們需要仔細(xì)研究一下這0.1%的差異。你也許會記起，基因突變類似我們重新鍵入文件內(nèi)容時產(chǎn)生的某些意外的拼寫錯誤一樣。最常見的拼寫錯誤就是改變了基因組中的單個字母(或堿基)。這種單個字母差異十分常見，報告給克林頓的差異估值——那0.1%，就是基于這些拼寫錯誤而來。

另一種拼寫錯誤則是由插入或刪除某個或某些字母引起的。隨著人類基因組研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)這類拼寫錯誤比人們想象得更為常見。完整染色體區(qū)段——有時包含一個或多個完整的基因——其拷貝數(shù)目因人而異。也就是說，你鄰居的基因組中也許包含兩個CCL3L1基因的拷貝(其兩條17號染色體上一條一個)，而你的基因組中也許有五個CCL3L1基因的拷貝(兩個在遺傳自母親的17號染色體上，另三個在遺傳自父親的17號染色體上)。如果真是如此，那么你就太幸運了：CCL3L1基因能夠生產(chǎn)一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)能阻斷HIV病毒進入免疫細(xì)胞的途徑。你擁有的CCL3L1基因拷貝越多，那么你感染HIV病毒的概率則會越低。

發(fā)現(xiàn)了這些廣泛存在的基因拷貝數(shù)變異(copy number variation)之后，不同個體之間基因組差異的比率上升了很多，達到了0.5%，即人與人之間存在3000萬個字母的差異。不知克林頓是否會繼續(xù)爭辯，稱人與人之間這3000萬個字母的不同不足以引起人類中如此頻繁的斗爭？我們將其稱為克林頓悖論：一方面，我們的基因組有99.5%是一致的；而另一方面，3000萬個字母的差異并非微不足道，也值得我們進行更細(xì)致地探索。

身高、膚色、面部特征，這些大部分是可以遺傳的。許多讓你與眾不同的更細(xì)微的變異也存在于你的基因中。某些這類變異會讓我們在疾病面前有不同表現(xiàn)。例如，每人都有一套基因，可以編碼一類名為血紅蛋白(hemoglobin)的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)將氧送往全身。在這些血紅蛋白基因中，其中一個基因上的一個單字母突變可以導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞貧血(sickle-cell anemia)，不過只有在遺傳自父母雙方的血紅蛋白基因上均存在此突變時才會致病。

有意思的是，如果你的基因組中既有該基因的缺陷拷貝，又有其正常拷貝，你不僅不會患上鐮狀細(xì)胞貧血，而且患瘧疾的概率也會下降。這種基因構(gòu)成將使你在瘧疾頻發(fā)的地區(qū)有相當(dāng)不錯的適合度，因此在這些地區(qū)中這種突變的等位基因也較為常見。單個突變一般不算好也不算壞，突變的后果如何要依情況而定，例如，是否從父母雙方那里均遺傳了該等位基因，以及當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境狀況。

人體基因組中20000個基因的突變?yōu)榧膊〉漠a(chǎn)生提供了條件。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)6500多個突變基因與某些特定疾病有關(guān)。這些突變中的大部分并不一定會促成疾病的發(fā)展；如果確實促成了疾病發(fā)展，這些突變也會經(jīng)自然選擇快速地退出基因社會。

事實上，由于和環(huán)境及基因組中其他等位基因進行了復(fù)雜的相互作用，這些基因突變只是略微增加了患病概率而已。正如癌癥的發(fā)展一樣，疾病出現(xiàn)癥狀前會有一系列復(fù)雜的步驟，僅憑一個基因突變一般無法引起疾病。阿