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D十七章 免疫缺陷性皮膚病 由于免疫系統先天發育不全或后天受到損害引起機體免疫功能障礙所致的綜合征，稱為免疫缺陷病。 一、 免疫缺陷病的分類 根據傳統免疫學概念將免疫缺陷病分為原發性、繼發性兩大類。 (一) 原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID) 是因遺傳因素如染色體異常或基因突變所致的免疫反應缺如或降低的一組疾病。 1. 原發性免疫缺陷病的基因定位 原發性免疫缺陷病的病因尚未清楚, 但普遍認為與遺傳導致的基因突變有關。這些基因往往與免疫細胞的發育和效應細胞的功能密切相關，并維持著免疫系統的自身穩定，這一穩定對于抗感染、避免自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發生至關重要。隨著近年來分子遺傳學及分子生物學技術的發展，原發性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的闡述。到目前為止，已經發現很多種與原發性免疫缺陷病相關的基因異常，及(或)各種免疫活性細胞功能的缺陷。 (1) 與B淋巴細胞發育缺陷相關的基因變異： DB細胞發育被抑制在前B細胞階段時，就可以引起原發性免疫缺陷病，例如，通過pre-BCR阻止細胞的信號轉導就可以導致成熟B細胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代輕鏈成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因產物構成)和重排的μ鏈所組成，并與Igα/Igβ連接形成了pre-BCR復合物，表達在前B細胞表面，因此無論是μ重鏈、λ5、共受體Igα的缺陷，還是信號傳導成分B細胞連接蛋白(B-cell linker protein，BLN K)和Btk的缺陷,均可以使B淋巴細胞發育停止在前B細胞階段，而導致先天性無丙種球蛋白血癥。Btk基因突變是引起X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)的主要病因。 (2) 與免疫球蛋白類別轉換障礙相關的基因變異： 高IgM 血癥(hyper IgM syndrome，HIGM)是一種罕見的原發性免疫缺陷病，其缺陷與免疫球蛋白類別轉換(immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR)障礙有關，因此，參與CSR 的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血癥。

D十七章 免疫缺陷性皮膚病

由于免疫系統先天發育不全或后天受到損害引起機體免疫功能障礙所致的綜合征，稱為免疫缺陷病。

一、 免疫缺陷病的分類

根據傳統免疫學概念將免疫缺陷病分為原發性、繼發性兩大類。

(一) 原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)

是因遺傳因素如染色體異常或基因突變所致的免疫反應缺如或降低的一組疾病。

1. 原發性免疫缺陷病的基因定位 原發性免疫缺陷病的病因尚未清楚, 但普遍認為與遺傳導致的基因突變有關。這些基因往往與免疫細胞的發育和效應細胞的功能密切相關，并維持著免疫系統的自身穩定，這一穩定對于抗感染、避免自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發生至關重要。隨著近年來分子遺傳學及分子生物學技術的發展，原發性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的闡述。到目前為止，已經發現很多種與原發性免疫缺陷病相關的基因異常，及(或)各種免疫活性細胞功能的缺陷。

(1) 與B淋巴細胞發育缺陷相關的基因變異： DB細胞發育被抑制在前B細胞階段時，就可以引起原發性免疫缺陷病，例如，通過pre-BCR阻止細胞的信號轉導就可以導致成熟B細胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代輕鏈成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因產物構成)和重排的μ鏈所組成，并與Igα/Igβ連接形成了pre-BCR復合物，表達在前B細胞表面，因此無論是μ重鏈、λ5、共受體Igα的缺陷，還是信號傳導成分B細胞連接蛋白(B-cell linker protein，BLN K)和Btk的缺陷,均可以使B淋巴細胞發育停止在前B細胞階段，而導致先天性無丙種球蛋白血癥。Btk基因突變是引起X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)的主要病因。

(2) 與免疫球蛋白類別轉換障礙相關的基因變異： 高IgM 血癥(hyper IgM syndrome，HIGM)是一種罕見的原發性免疫缺陷病，其缺陷與免疫球蛋白類別轉換(immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR)障礙有關，因此，參與CSR 的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血癥。

(3)與膜蛋白和胞質蛋白缺陷相關的基因變異： 重癥聯合免疫缺陷病(severe combined immuDdeficiency disease，SCID) 病因十分復雜，其發病主要與T細胞的某些膜蛋白和胞質內的蛋白缺陷有關。目前根據遺傳類型、免疫學特征和基因分型主要將其分為以下幾類：① 細胞因子依賴的T 細胞和NK細胞前體信號傳導缺陷，由該機制導致的SCID占52%～60%，其中包括γc鏈、JA K23和IL27Rα鏈缺陷；② ADA缺陷導致嘌呤代謝加速，引起未成熟細胞死亡，腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA) 缺陷約占常染色體隱性遺傳性SCID的40%，全部SCID的14%；③ TCR和BCR的VDJ基因片段重組缺陷，T細胞受體(TCR)和B細胞受體(BCR)缺陷，包括RA G21、RA G22和Artemis 缺陷；④ 前TCR或TCR信號傳導缺陷，該缺陷僅導致T細胞的異常，占全部SCID的1%～2%，包括CD45磷酸化酶缺陷、CD3δ和CD3ε缺陷。相應編碼基因突變導致的T細胞分化發育障礙，主要是在陽性選擇階段，通過pta/TCR2β、pre2TCR 和(或)TCR的信號傳導的缺陷所致。此外，還有ZAP270和MHC Ⅱ類編碼基因缺陷。

(4) 與NADPH氧化酶缺陷相關的原發性免疫缺陷病： NADPH氧化酶缺陷可引起慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)，是一種少見的原發性吞噬細胞功能缺陷病，發病率約為1/20萬，是由于NADPH氧化酶編碼基因突變所致。NADPH 氧化酶由4個亞基組成, 2個亞基系細胞膜上的細胞色素b558分別為gp91phox和p22phox，另外2個亞基系細胞質蛋白分別為p47phox和p67phox。CYBB、CYBA、NCF2和NCF1是編碼gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox相應的基因，任何一個基因的突變都可能導致NADPH 氧化酶活性缺陷。由于CYBB 基因位于Xp21.1，故引起X連鎖CGD，其占全部CGD 的60%～65%；而CYBA基因位于16q24，NCF2基因位于7q11.23，NCF1基因位于1q25，故引起常染色體隱性遺傳性CGD。

2. 原發性免疫缺陷病的分類 根據發生免疫缺陷的免疫細胞類別分類，雖仍是原發性免疫缺陷病分類基礎，但隨著分子遺傳學及分子生物學研究的不斷深入，人們對免疫細胞種類、分子結構、信號傳導功能及遺傳基因有了許多新發現。至2011年已發現至少200個基因突變的原發性免疫缺陷。這些發現為臨床診斷、遺傳咨詢、預后判斷和潛在的干預性治療提供了重要的啟示。2005年，國際免疫協會免疫缺陷病專家委員會根據病因及發病機制將原發性免疫缺陷病分為八類，并每隔兩年討論補充及更新。至2013年仍延用以前的分類法即將原發性免疫缺陷病分類為：① 聯合缺陷；② 已明確的免疫缺陷綜合征；③ 以抗體缺陷為主的免疫缺陷；④ 免疫調節功能異常疾病；⑤ 吞噬細胞數量、功能或兩者先天性缺陷；⑥ 固有免疫缺陷；⑦ 自身炎癥性疾病；⑧ 補體缺陷。W一的變動是，將"已明確的免疫缺陷病"從原來的D3位移至D2位，因其中大部分病種是聯合免疫缺陷。2014年，Bousfiha等為便于臨床應用，在此基礎上制定各類的診斷路徑圖，簡明扼要，便于臨床應用(詳見參考文獻[1]、[2])。

(二) 繼發性免疫缺陷病 指由于藥物、放射線、病毒感染等外因，或各種后天的病變以及免疫器官本身的病變引起的免疫缺陷狀態。此類患者較原發性免疫缺陷多。常見的原因有以下幾方面：

1. 惡性腫瘤 已知急性或慢性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤常并發葡萄球菌或肺炎球菌感染性疾病及帶狀皰疹等，這些疾患多為T細胞、B細胞功能低下。由成人T細胞白血病病毒引起的成人T細胞性白血病可發生細胞免疫缺陷，常伴發呼吸道感染、真菌感染及帶狀皰疹等病毒感染。霍奇金病常合并結核、真菌(念珠菌、曲霉菌)、病毒感染性疾病，主要原因也是T細胞功能不足。蕈樣肉芽腫雖未見像霍奇金病所呈現的免疫缺陷，但在疾病晚期也常見到細胞性免疫障礙。

2. 感染 重癥細菌、病毒感染可見免疫缺陷，如麻疹、單純皰疹、水痘、流感、風疹及部分種痘者可見T細胞功能低下。巨細胞病毒、EB病毒感染可發生B細胞功能低下，而腮腺炎病毒可使T細胞、B細胞均減少。人類免疫缺陷病毒可致獲得性免疫缺陷綜合征。

3. 自身免疫性疾病 系統性紅斑狼瘡、皮疹廣泛的慢性盤狀紅斑狼瘡、皮肌炎等由于細胞免疫功能差而伴發帶狀皰疹。也有報道全身性硬皮病、天皰瘡、大皰性類天皰瘡等合并胸腺異常、低γ球蛋白血癥者。

4. 由于治療而引起 免疫抑制劑如糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸等；生物制劑如抗CD3、抗CD4、抗CD52、依法利珠單抗、阿法賽特、抗TNF類單抗(依那西普、infliximab、阿達木單抗)；抗痙攣藥如苯妥英、丙戊酸卡馬西平(引起低丙球血癥)；甲亢平(引起粒細胞減少)；氯霉素(再障)。某些抗生素等藥物治療，以及脾摘除、胸腺摘除、放射療法等，不僅易發生病毒、真菌、細菌感染性疾病，而且可誘發急性白血病、惡性淋巴瘤、膀胱癌等。近年來在皮膚科治療中常用的PUVA療法可誘發T輔助細胞減少。

5. 代謝性疾病 糖尿病、糖原貯集癥引起中性粒細胞功能障礙、腎功能衰竭、蛋白丟失腸病、肌營養不良、營養缺失等。

6. 其他 結節病、特應性皮炎、全身性淀粉樣變、燒傷、飲酒、妊娠，以及老年等因素亦可引發免疫功能低下。

二、 免疫缺陷病的常見皮膚表現

皮膚癥狀是免疫缺陷患者常有的臨床表現，由于免疫缺陷的原因不同，其臨床表現亦有差異，總結起來可有下列一些表現：

1. 膿皮病 是免疫缺陷病zui常見的皮膚癥狀之一。患者經常反復發生皮膚感染，表現為嚴重的癤病、毛囊炎。病原菌多為金黃色葡萄球菌和鏈球菌。由于反復的化膿性感染，結果使皮膚發生嚴重的瘢痕化。

2. 慢性皮膚黏膜念珠菌病 表現為廣泛的皮膚及黏膜的念珠菌感染。Hitzig(1968年)報道56例嚴重聯合免疫缺陷病，79％有鵝口瘡。Bean(1973年)在9例嚴重型聯合免疫缺陷病中，發現6例有念珠菌病，其中4例以念珠菌感染為主要臨床表現。除聯合型免疫缺陷病外，先天性胸腺缺乏癥以及其他一些有細胞免疫缺陷的患者均易發生念珠菌感染。

3. 濕疹 常發生于無γ球蛋白血癥的患者，約占20％。濕疹樣皮炎是維斯科特－奧爾德里奇綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome)的主要癥狀之一。

4. 進行性種痘癥(progressive vaccinia) 接種牛痘后，接種部位不能愈合，繼續向周圍擴展，或繼發病毒血癥而致泛發性損害，可由于多個臟器受感染而造成死亡。這種嚴重的種痘疾病多發生在體液免疫及細胞免疫功能降低的患者，亦偶發于先天性無γ球蛋白血癥以及未定的免疫缺陷病。

5. 皰疹病毒感染 細胞免疫缺陷的患者可發生嚴重的或反復發生的單純皰疹或帶狀皰疹病毒感染。

6. 疣 常見泛發性尋常疣、傳染性軟疣，或其他人乳頭瘤病毒感染。

7. 口腔潰瘍 頑固的口腔潰瘍常見于高IgM的性聯免疫缺陷病。

8. 毛細血管擴張 是共濟失調毛細血管擴張癥免疫缺陷的特征性表現。

9. 紫癜 在維斯科特－奧爾德里奇綜合征中，由于血小板減少可發生紫癜。

10. 色素減退和(或)銀發 見于chediak-Higashi 綜合征、Griscelli綜合征、Hermansky-Pudiak綜合征Ⅱ型、內涵體銜接蛋白P14缺陷、NEMO。

11. 皮肌炎樣綜合征 見于無γ球蛋白血癥的兒童，即關節伸面的皮膚發生典型的皮肌炎樣紫色皮疹，皮下組織可有堅實的如同木質樣的水腫和硬塊。在這種綜合征的患者中，發現可持續排出埃可病毒(ECHO Virus)。

12. 肉芽腫 成人無γ球蛋白血癥常合并不明原因的皮膚及內臟無干酪樣壞死的肉芽腫，以肺、脾、皮膚及肝臟zui常見，在這些損害中未發現致病菌，使用糖皮質激素治療有效。

13. 自身免疫病 在無γ球蛋白血癥的患者中發生自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、皮肌炎、硬皮病的幾率比一般人群可高出20倍。

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