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章 緒論

1. 掌握臨床藥物代謝動力學的概念、研究對象。

2. 熟悉臨床藥物代謝動力學的研究內容。

3. 了解臨床藥物代謝動力學發展史。

節 臨床藥物代謝動力學的研究對象、任務和研究內容

一、臨床藥物代謝動力學的概念、研究對象和任務

臨床藥物代謝動力學(clinical pharmacokinetics)是應用藥物代謝動力學(pharmacokinetics)(簡稱藥代動力學或藥動學)的基本原理，研究人體對藥物作用的一門應用科學。具體來說，臨床藥物代謝動力學研究藥物在人體的影響下發生的變化及其規律，即應用動力學原理和數學公式闡明藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism，又稱生物轉化biotransformation)和排泄(excretion)的體內變化過程(簡稱ADME)，以及體內藥物濃度隨時間的變化規律。根據這些變化規律和特點，在臨床上為個體患者制訂出安全合理的給藥方案。

臨床藥物代謝動力學的研究對象是人體，包括群體和個體。這與臨床前以動物為藥物代謝動力學的研究對象有明顯的不同。

臨床藥物代謝動力學的主要任務包括以下幾點。

(1)通過臨床藥物代謝動力學的研究，對藥物的安全性和有效性做出科學評價。

(2)根據群體和個體的藥物代謝動力學特性和數學模型計算出藥物代謝動力學參數。根據藥物代謝動力學特征和重要參數，結合患者生理、生化、病理、遺傳等內因和藥物的理化性質、環境變化等外因對藥物ADME的影響，必要時通過治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)，制訂、調整給藥方案，從而安全、有效、合理地使用藥物。

(3)通過對藥物不良反應的定量研究，修正給藥方案，保障用藥安全。

(4)通過臨床藥物代謝動力學有關知識的咨詢與醫療會診，合理使用藥物，提高藥物治療水平。

臨床藥物代謝動力學建立在基礎藥理學與臨床藥理學的基本理論之上，成為臨床藥理學、臨床藥物治療學、臨床遺傳藥理學等分支學科的重要組成部分。在新藥的研究與開發、藥物制劑改進、生物利用度與生物等效性研究、加強藥品管理、提高醫療質量和醫藥研究水平方面起著關鍵性作用。

二、臨床藥物代謝動力學的研究內容

由于臨床藥物代謝動力學是藥物代謝動力學與醫學相結合的邊緣學科，其研究內容可分為兩個方面：一是基礎藥理學方面的藥物代謝動力學；二是臨床方面的藥物代謝動力學。臨床藥物代謝動力學的研究內容主要包括以下幾種。

(一)TDM

TDM是20世紀70年代以來在臨床藥理學和臨床藥物代謝動力學領域興起的一門新的邊緣學科。TDM是在藥物代謝動力學、藥物效應動力學原理的指導下，應用現代化檢測、分析技術，測定患者血液中或其他體液中藥物濃度，根據血藥濃度與藥效的相關模式，闡明血藥濃度與藥效的關系，從而通過指導臨床合理用藥、擬定合理的給藥方案、診斷藥物過量中毒、判斷患者的用藥依從性等，以達到提高療效、避免或減少不良反應的目的。房室模型、藥物代謝動力學參數、藥物代謝動力學速率過程等臨床藥物代謝動力學的基本原理，是臨床進行TDM的基礎。TDM的理念自提出以來，已成為一種指導臨床個體化給藥的重要依據和安全措施，是近代臨床藥物代謝動力學劃時代的重大進展之一。TDM已成為臨床藥物代謝動力學、臨床藥理學不可缺少的重要內容。

(二)藥物相互作用研究

藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)是指幾種藥物同時或前后序貫應用時，藥物原有的理化性質及藥物代謝動力學或藥物效應動力學發生改變。針對DDI的臨床結果，可分為對臨床療效有益的DDI和不良的DDI。有益的DDI可因提高臨床療效、減少不良反應、節約藥物、降低藥物治療費用等而被臨床積極利用；不良的DDI則可導致療效降低、無效、藥物不良反應增加，甚至產生致命的藥物毒性反應。當一種藥物影響另一種藥物的吸收、分布、代謝或排泄時，可改變血漿藥物濃度，并進一步影響作用靶點的藥物濃度，此時則可發生藥物代謝動力學的DDI。臨床上發生藥物代謝動力學的DDI為多見，它直接關系到患者的健康甚至生命，DDI的研究在臨床藥物代謝動力學研究領域的地位絕不可忽視。

(三)生物利用度與生物等效性研究

生物等效性(bioequivalence，BE)是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收的程度和速度差異無統計學意義。通常意義上的BE研究是指用生物利用度研究方法，以藥物代謝動力學參數為終點指標，根據預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。生物利用度和BE研究，對預測藥物制劑的臨床療效和驗證制劑的質量、對新藥開發、新劑型開發、仿制藥一致性評價及對臨床安全合理用藥有著非常重要的指導意義，是臨床藥物代謝動力學的重要研究內容。

(四)特殊人群的臨床藥物代謝動力學研究

特殊人群是指特殊的生理或病理人群，包括新生兒、兒童、老年人、妊娠婦女及患者。特殊人群的藥物代謝動力學因其特殊的生理、病理等個體因素的影響，使藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程與健康成人有顯著差別，是導致藥物反應個體差異性的重要原因之一。研究特殊人群的藥物代謝動力學變化的特殊性、掌握其變化規律、總結出特殊人群藥物代謝動力學特點等對制訂個體化給藥方案非常重要，它是臨床藥物代謝動力學的重要內容。

(五)藥物轉運體與臨床藥物代謝動力學研究

藥物轉運體(transporter)對藥物ADME過程的影響近年來備受關注。藥物轉運體幾乎存在于機體的所有器官中，特別是與藥物的體內過程密切相關的胃腸道、肝、腎、腦等機體重要器官中。藥物轉運體的作用直接關系到藥物的安全性和療效。藥物經轉運體逆濃度差的轉運是主動轉運過程，需要能量、可以逆濃度梯度轉運、有飽和現象和競爭性抑制現象。很多藥物聯合用藥時DDI的靶點就在于藥物的轉運體。藥物轉運體對ADME過程的影響與藥物療效、DDI、藥物不良反應及藥物解毒等休戚相關。目前，藥物轉運體對臨床藥物代謝動力學影響的研究已成為臨床藥物代謝動力學研究的一個重要領域。

(六)遺傳藥物代謝動力學研究

遺傳多態性(polymorphism)對血藥濃度的影響日益引人關注，它涉及藥物體內過程的各個環節，包括與藥物轉運有關的轉運體、藥物作用的受體及藥物代謝酶系等。實驗表明，不同種族與同種族不同個體之間的體內藥物代謝酶活性存在著先天差異，從而影響代謝藥物的能力，使藥物代謝呈現多態性。研究藥物遺傳多態性、遺傳藥物代謝動力學的目的是針對不同患者"因人用藥，量體裁衣"，如針對患者基因型選擇合適的藥物、針對患者基因型選擇個體化劑量，早期發現疾病的遺傳性易感因子，以及預防發病和采取有效治療等。遺傳藥物代謝動力學研究使新藥臨床試驗能夠對受試者進行基因型識別。基因分型是Ⅰ期臨床試驗的重要組成部分，因可獲得藥物代謝酶多態性對藥物代謝動力學影響的信息，可早期發現低代謝者可能出現的安全性和耐受性個體變異。目前，遺傳藥物代謝動力學研究已成為臨床藥物代謝動力學研究的重要分支。

(七)群體藥物代謝動力學研究

群體(population)就是根據觀察目的所確定的研究對象或患者的總體。群體藥物代謝動力學(population pharmacokinetics，PPK)，即藥物代謝動力學的群體分析法，是應用藥物代謝動力學基本原理結合統計學方法研究某一PPK參數的分布特征，即群體典型患者的藥物代謝動力學參數和群體中存在的變異性。PPK就是要依據被稱為固定效應(fixed effect)和效應(random effects)的許多因素對群體患者固有的動力學差異進行描述。固定效應又稱確定性變異，是指藥物代謝動力學參數的平均值，包括年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎功能、疾病狀況及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物體內過程的影響；效應又稱性變異，包括個體間和個體自身變異，指不同患者間、不同實驗者、實驗方法和患者自身隨時間的變異。根據臨床藥物代謝動力學的基本理論，PPK的應用已遍及TDM、優化個體給藥方案、特殊患者群體分析、生物利用度研究、合并用藥的定量化研究及新藥的臨床評價等方面。

(八)新藥開發與臨床評價

臨床藥物代謝動力學研究已成為新藥開發與評價的重要組成部分。新藥臨床前藥物代謝動力學研究包括動物藥物代謝動力學的研究，而臨床藥物代謝動力學研究主要包括：①健康人群臨床藥物代謝動力學研究；②目標適應證患者臨床藥物代謝動力學研究；③特殊人群臨床藥物代謝動力學研究，如肝、腎功能損害患者、老年患者、兒童患者、妊娠婦女等；④不同個體、種族的臨床藥物代謝動力學研究，如遺傳因素對臨床藥物代謝動力學的影響；⑤臨床藥物代謝動力學與藥物效應動力學相關性研究。研究發現，臨床階段被淘汰的藥物中約有40%是由于藥物代謝動力學的原因所致。因此，新藥的藥物代謝動力學特性直接關系著藥物在臨床試驗階段中是否被終止或在上市后被撤回。為了更好地控制新藥研發過程中的臨床風險，美國FDA在2006年提出了0期臨床試驗。0期臨床試驗是指在新藥研究完成臨床前試驗、但還未正式進入臨床試驗之前，容許新藥研制者使用微劑量(一般不大于100?g，或小于標準劑量的1%)對少量人群(6人左右，健康志愿者或者患者)進行藥物試驗，以收集必要的有關藥物安全及藥物代謝動力學的試驗數據。綜上所述，在新藥臨床前篩選及臨床評價中，藥物代謝動力學的作用是不可低估的，而臨床藥物代謝動力學是判斷新藥成藥性的重要手段。

第二節 臨床藥物代謝動力學發展史

臨床藥物代謝動力學是在藥物代謝動力學的基礎之上產生、發展和壯大起來的，是藥物代謝動力學的分支。從19世紀中期追溯藥物代謝動力學研究的起源，到科學技術飛速發展的今天，藥物代謝動力學和臨床藥物代謝動力學的發展從萌芽狀態走向成熟。百余年的發展史使藥物代謝動力學和臨床藥物代謝動力學的發展經歷了巨大的變化。

(一)啟蒙發展階段

該階段(1800～1960年)是藥物代謝動力學的一些基本概念與理論相繼提出并不斷證實的階段。1841年，蘇格蘭學者Alexander Ure進行了個人體藥物代謝實驗，證實了口服苯甲酸后在人體內轉化為馬尿酸經尿排出，并推測這個過程是利用了尿素，解釋了該藥可以緩解痛風癥狀的原因。1909～1910年，Battelli 和 Stern在研究乙醇氧化時表征了現在稱為乙醇脫氫酶的代謝酶。很多藥物代謝途徑都在19世紀被發現，如氧化、還原、水解，與甘氨酸、硫酸、乙酸和葡醛酸結合等。1911年，為查明不同種屬量-效關系的差異性，Hatcher在不同動物身上研究了洋地黃的消除速率，發現洋地黃在兔體內消除快，大鼠次之，貓慢，從而揭示了藥物消除的種屬差異性。1913年，德國學者Michaelis及Menten提出了以米氏方程式描述的酶動力學，為非線性藥物代謝動力學奠定了理論基礎。1919年，Pardee以出現輕度毒性癥狀為指標，研究了洋地黃酊劑在患者體內的消除速率，發現不同患者洋地黃酊劑的消除速率差別很大，揭示了藥物代謝動力學的個體差異。1924年，瑞典學者Widmark及Tandberg提出了描述藥物從體內消除的個數學方程式，提出了開放性一室模型藥物的分布與消除特點，為今天的房室模型奠定了基礎。1929年，Gold以減慢心房顫動患者心室率為指標，研究并繪制了洋地黃的消除曲線，發現洋地黃在患者體內不是按固定量消除，而是按恒定比值消除，該發現為零級動力學奠定了實驗基礎。1932年，Widmark等發現乙醇從體內以零級動力學特征消除。因此，一級動力學和零級動力學消除的基本概念可追溯到20世紀30年代初。而后，Moiler(1929年)提出的腎清除率和Dominguez(1934年)提出的表觀分布容積等基本概念也相繼問世。1937年，瑞典學者