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第1章 醫療器械臨床試驗管理規范

醫療器械是從事臨床醫療診斷與治療的必備手段，是發展現代臨床醫學的重要基礎，直接關系到病人生命與健康。因此，醫療器械必須經過嚴格的安全性和有效性評價后方可上市，用于疾病的診斷與治療。

醫療器械臨床試驗是指在由經國家食品藥品監督管理總局(CFDA)資質認定的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。因此，臨床試驗的特征是根據有限的病人樣本得出研究結果，對未來具有類似情況的病人總體做出統計學推斷，以確認某一被試產品是否具有預期的安全性和有效性。由于臨床試驗直接涉及病人，因此，在考慮臨床試驗的科學性的同時，還應更多地考慮到受試者的權益。因此，醫療器械臨床試驗既有法規方面的考慮，又有科學性和倫理學方面的考慮。

我國在2000年頒布《醫療器械監督管理條例》，繼而公布的《醫療器械注冊管理辦法》《醫療器械臨床試驗規定》(局令第5號)等法律法規，于2016年3月1日公布了。醫療器械臨床試驗質量管理規范。已經CFDA局務會議、國家衛生和計劃生育委員會主任會議審議通過，并將于2016年6月1日起施行。從2014年開始多次更新了關于醫療器械分類、試驗規范等醫療器械準入市場前應當通過臨床試驗，同時提出了醫療器械臨床試驗的基本要求、具體辦法及實施細則，從而規范了醫療器械的臨床試驗。本章主要敘述國內外醫療器械臨床試驗管理和關于醫療器械注冊時對臨床試驗資料的要求等規定，并重點就醫療器械臨床試驗設計中的統計學問題進行討論，使企事業單位法規注冊部門及醫療器械臨床試驗工作者能基本了解醫療器械注冊在臨床試驗管理方面的要求。

一、美國醫療器械臨床試驗管理

美國是國際上早對醫療器械臨床試驗進行規范化的國家。美國食品藥品監督管理局(FDA)美國食品、藥品和化妝品法520(g)條和醫療器械安全法有"研究器械豁免"IDE(investigational device exemption)法規，對醫療器械臨床研究提出了要求。IDE是美國FDA對醫療器械進行上市前審批(PMA)和510(k)審查過程中一個重要環節，它涵蓋了醫療器械臨床研究(clinical investigation clinical trial)的規定。IDE要求通過實施臨床研究獲得產品的安全性和有效性資料。

(一)臨床研究法規

在IDE法規中對臨床研究進行了規范，明確了哪些醫療器械需要進行臨床研究，以及如何進行臨床研究。在IDE法規要求下，制定了良好臨床實踐規范(good clinical practice，GCP)，進一步明確了如何進行臨床研究。隨后，歐共體和日本也相應制定了與美國類似的GCP原則。IDE法規含有如下內容：有重大風險及無重大風險的醫療器械臨床研究的要求；如何完成IDE申請；保護受試者權益，建立倫理委員會(ethics committees，EC)或學術審查委員會(institutional review，boards，IRBs)；規定申辦者、監查員和研究者的職責。

在執行IDE法規時，還需要特別注意：在臨床研究中需要有科學的證據支持器械的有效性；需要有很好的病歷檔案；需要有準備上市器械的使用說明，如手術方法及其經驗。

(二)臨床研究分類和要求

按IDE要求，任何一個醫療器械在進入臨床研究前都要向FDA進行申請。也就是說在美國不經過適當的FDAIDE要求的程序及審批，就不能進行醫療器械的臨床研究。圖1-1和表1-1是IDE對不同風險醫療器械進行臨床研究的分類和要求。

圖1-1 進行臨床研究的醫療器械分類

表1-1 IDE對醫療器械臨床研究的要求

(三)具有重大風險的醫療器械臨床研究

具有重大風險的醫療器械除得到IRBs批準外，還必須向FDA提出申請，并得到FDA批準后才能進行臨床研究。向FDA申請的資料應包括以下內容。

1.申請者的名稱和地址。

2.申請前已完成的研究報告。

3.已完成的研究方案或總結。

4.對方法、設備、所用對照、操作過程、儲存、安裝的詳細描述。

5.研究者的同意書。

6.列出研究者的名字和地址。

7.以一種聲明或基本的綜述表并帶有簽字的同意書作為證明。

8.列出IRBs成員名單和他們的地址。

9.已確認的臨床研究單位。

10.如果有的話，注明付費價格。

11.說明產品不能出售或商業化。

12.遵守美國環境保護法律方面的說明；器械標識。

13.臨床研究受試者的資料。

以上僅是基本要求，根據器械的復雜程度和具體情況，可能還有增加。

在臨床研究中，若臨床研究方案發生重大變化，要向FDA申報，并要取得FDA同意。

在所有510(k)審查中約有20%的醫療器械需要提交臨床研究資料。510(k)中的醫療器械臨床研究資料只是為了證明其與另一已上市的器械具有相同的性能。FDA不認為510(k)中的臨床研究資料可證明該器械的安全和有效。

對于不同分類的醫療器械，臨床研究資料在安全性和有效性方面應等同或優于另一同樣用途的已上市器械的要求是不同的。例如，要制定外科用腹腔鏡的等同性就不需或僅需少量的臨床研究資料；相反，要證明置入式心臟起搏器的等同性就需要大量的臨床研究資料。

對于PMA(上市前審批)的醫療器械，必須要有臨床研究資料，以證明該類器械的安全性和有效性。

二、我國醫療器械臨床試驗管理

(一)醫療器械臨床試驗要求

未在境內外批準上市的新產品，安全性以及性能尚未經醫學證實的，臨床試驗方案設計時應當先進行探索性試驗，待初步確認其安全性后，再根據統計學要求確定樣本量開展后續臨床試驗。

針對于已有同類產品在國內上市的未注冊的醫療器械根據CFDA的法規和相應的指導原則進行臨床試驗，針對第三類醫療器械、列入國家大型醫用設備配置管理品目的醫療器械開展臨床試驗嚴格的管理。

(二)醫療器械臨床試驗監管要求

在新的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中特別增加了由省級以上食品藥品監督管理部門負責對醫療器械臨床試驗的監督管理；衛生計生主管部門在職責范圍內加強對醫療器械臨床試驗的管理的新型監管模式；同時增加食品藥品監督管理部門、衛生計生主管部門應當建立醫療器械臨床試驗質量管理信息通報機制，加強第三類醫療器械、列入國家大型醫用設備配置管理品目的醫療器械開展臨床試驗審批情況及相應的臨床試驗監督管理數據的信息通報。

(三)醫療器械臨床試驗申辦方要求

在新的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中增加了申辦方的職責。申辦方通常為醫療器械生產企業，如為境外機構，應當按規定在我國境內指定人。申辦方不僅要負責發起、申請、組織、監查臨床試驗，并對臨床試驗的真實性、性負責，而且需要負責組織制定和修改研究者手冊、臨床試驗方案、知情同意書、病例報告表、有關標準操作規程其他相關文件，并負責組織開展臨床試驗所必需的培訓。另外，申辦者應當對臨床試驗承擔監查責任，并選擇符合要求的監查員履行監查職責。

(四)醫療器械臨床試驗研究者及機構的要求

醫療器械臨床試驗應當在2個或2個以上醫療器械臨床試驗機構中進行。臨床試驗機構在接受臨床試驗前，應當根據試驗用醫療器械的特性，對相關資源進行評估，以決定其資質可接受該臨床試驗，且設施和條件應當滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。研究者應當具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，并經過培訓。

醫療器械臨床試驗管理部門應當在24h內書面報告相應的倫理委員會以及臨床試驗機構所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門和衛生計生主管部門。對于死亡事件，臨床試驗機構和研究者應當向倫理委員會和申辦者提供所需要的全部資料。

試驗方案由申辦者組織制定并經各臨床試驗機構及研究者共同討論認定，且明確牽頭單位臨床試驗機構的研究者為協調研究者；協調研究者負責臨床試驗過程中各臨床試驗機構間的工作協調，并與申辦者共同對整個試驗的實施負責；各臨床試驗機構研究者應當分別出具臨床試驗小結，連同病例報告表按規定經審核后交由協調研究者組織匯總完成臨床資料的總結工作。

(五)醫療器械臨床試驗受試者和倫理要求

醫療器械臨床試驗應當遵循。世界醫學大會赫爾辛基宣言。確定的倫理準則。倫理委員會應當從保障受試者權益的角度嚴格審議試驗方案；參與臨床試驗的各方應當按照試驗中各自的職責承擔相應的倫理責任。

倫理委員會應當對本臨床試驗機構的臨床試驗進行跟蹤監督，發現受試者權益不能得到保障等情形，可以在任何時間書面要求暫?；蛘呓K止該項臨床試驗。被暫停的臨床試驗，未經倫理委員會同意，不得恢復。

多中心臨床試驗的倫理審查應當由牽頭單位倫理委員會負責建立協作審查工作程序，保障審查工作的一致性和及時性。各臨床試驗機構試驗開始前應當由牽頭單位倫理委員會負責審查試驗方案的倫理合理性和科學性，參加試驗的其他臨床試驗機構倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下，可以采用會議審查或者文件審查的方式，審查該項試驗在本臨床試驗機構的可行性，包括研究者的資格與經驗、設備與條件等，一般情況下不再對試驗方案設計提出修改意見，但是有權不批準在其臨床試驗機構進行試驗。

第2章 醫療器械臨床試驗主要內容

按照國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會第25號令(二零一六年三月二十三日)。醫療器械臨床試驗質量管理規范。定義，醫療器械臨床試驗是指：在經資質認定的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。其目的是評價受試產品是否具有預期的安全性和有效性。

由于臨床試驗通常是根據研究的目的，通過樣本來研究器械對疾病及其預后等方面的作用，而一個好的醫療器械臨床試驗應能夠提供客觀的安全性和有效性評價。因此，醫療器械臨床試驗設計必須應用統計學原理對試驗相關的因素做出合理的、有效的安排，并大限度地控制試驗誤差，提高試驗質量，并對試驗結果進行科學合理的分析，在保障試驗結果科學、、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經濟。因此，生物統計學在醫療器械臨床試驗的全過程中有著不可缺少的重要作用，只有當研究結果既具有臨床意義，又具有統計學意義時，該器械才能獲得批準。

生物統計學原則應貫穿在醫療器械臨床試驗的全過程(包括研究方案設計、試驗實施、質量控制、數據管理及統計分析)中。應由熟悉被試產品的、具有生物統計學資質的、專業的生物統計學人員，采用國內外公認的經典的統計分析方法和統計分析軟件對醫療器械臨床試驗中數據進行統計分析。

本文充分考慮了我國醫療器械臨床研究的現狀，參考了ICHE9文件及美國食品藥品監督管理局(FDA)的醫療器械現行統計學指導原則，以臨床試驗的基本要求和統計學原理為重點，從生物統計學角度為醫療器械臨床試驗過程提供了一個的實施辦法，包含了對醫療器械臨床試驗的總體考慮及試驗設計時、試驗實施過程中、試驗結果分析和報告時的統計學問題，旨在為醫療器械注冊申請人和臨床試驗的研究者在整個臨床試驗過程中如何進行設計、實施、質量控制、分析和安全性和有效性評價提供指導，以期保障醫療器械臨床試驗的科學性、嚴謹性和規范性，并力求符合中國國情，使之具有充分的可操作性。

一、醫療器械臨床試驗全過程

醫療器械臨床試驗的主要目標是尋找是否存在其風險/效益比可接受的、使用安全有效的器械，同時還要確定該器械可能受益的特定人群及使用適應證(美國食品藥品監督管理局定義)。為達到以上總體目標，需要設計具有特定目的的臨床試驗。

首先，應有一個詳盡的臨床試驗研究方案，在每一個臨床試驗