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連體的老鼠

手術(shù)看起來(lái)成功了，科曼站起身來(lái)長(zhǎng)舒了一口氣，摘下手套擦擦額頭的汗水。接下來(lái)就看小老鼠們術(shù)后恢復(fù)的情況了。

但接下來(lái)的幾個(gè)月，兩只老鼠的表現(xiàn)開始沒完沒了地折磨科曼先生。手術(shù)做得越來(lái)越干凈漂亮。術(shù)后恢復(fù)期的糖鼠看起來(lái)也別無(wú)異狀，還是沒完沒了地找吃的。可是相連的那只正常老鼠卻似乎從來(lái)都不可能從手術(shù)中恢復(fù)。它一直病怏怏的，食欲也非常差。盡管科曼悉心照料，連體的正常老鼠還是接二連三地在術(shù)后一兩個(gè)月的時(shí)間餓死，死的時(shí)候骨瘦如柴，慘不忍睹。

換句話說(shuō)，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和科曼最初的設(shè)想相反。糖鼠沒有減肥，反而是正常小鼠死掉了。這到底是為什么？

直到這年冬天的某一刻，奇思妙想開始光顧他了。 他開始有足夠的信心認(rèn)定自己的手術(shù)本身不會(huì)出什么問題，那么他看到的現(xiàn)象，不管再離奇，也必須有一個(gè)合理的生物學(xué)解釋。

自己原先的設(shè)想是，糖鼠因?yàn)槿绷艘环N未知的減肥物質(zhì)而發(fā)胖，一旦它從正常小鼠那里獲得這種物質(zhì)，就應(yīng)該能夠減肥才對(duì)。而他看到的現(xiàn)象和自己的設(shè)想相反，糖鼠沒有減肥，反倒是正常老鼠給餓死了！那么會(huì)不會(huì)自己的設(shè)想從根兒上就錯(cuò)了？反倒是糖鼠體內(nèi)多了一種食欲抑制因子？這樣想，倒是可以解釋為什么連體的正常老鼠餓死了：因?yàn)橥ㄟ^(guò)手術(shù)，它一下子從連體的糖鼠獲得了太多的食欲抑制因子！

但好像還是不對(duì)……如果真的如此的話，糖鼠因?yàn)閹в写罅康氖澄镆种埔蜃樱还獠辉撆郑€該骨瘦如柴才對(duì)啊。除非……除非糖鼠失去了感知和響應(yīng)這種食欲抑制因子的能力！如果這樣的話，再多的食欲抑制因子，也改變不了糖鼠的好胃口。而且事實(shí)上，基于在生物學(xué)中很常見的補(bǔ)償機(jī)制，糖鼠缺乏了這種感知能力，反而會(huì)讓身體源源不斷地制造出更多的這種食欲抑制因子。這種機(jī)制在我們的故事里還會(huì)反復(fù)地出現(xiàn)，說(shuō)起來(lái)，有點(diǎn)像聽力不好的人會(huì)習(xí)慣性地大嗓門說(shuō)話，也像丟三落四的學(xué)生上考場(chǎng)經(jīng)常會(huì)半強(qiáng)迫地多帶幾支筆。

好了，思維體操結(jié)束。科曼提出了一個(gè)新的、看起來(lái)很不錯(cuò)的假設(shè)：動(dòng)物的血液里存在一種能夠有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知這種物質(zhì)的能力，從而導(dǎo)致暴飲暴食和嚴(yán)重肥胖。而這種物質(zhì)一旦大量進(jìn)入正常老鼠體內(nèi)，就會(huì)嚴(yán)重影響食欲，甚至讓老鼠活活餓死。同時(shí)，科曼還猜測(cè)，也許我們提到過(guò)的下丘腦正是負(fù)責(zé)感知和響應(yīng)這種物質(zhì)的。這也許就可以解釋，為什么切除下丘腦會(huì)帶來(lái)暴飲暴食的癥狀。

但糖鼠為什么胖，又是怎么胖的，和我們?nèi)祟愑惺裁搓P(guān)系嗎？這時(shí)候我們就需要稍微掉轉(zhuǎn)一下思維方向了。

這時(shí)候我們就需要稍微掉轉(zhuǎn)一下思維方向了。

科曼的假說(shuō)反過(guò)來(lái)理解，意味著正常老鼠體內(nèi)應(yīng)該存在一種物質(zhì)，能夠抑制食欲，從而將老鼠的能量攝入和脂肪儲(chǔ)存控制在一個(gè)合理的范圍內(nèi)。鑒于小老鼠和人類在諸多方面的相似性，這個(gè)假說(shuō)“稍微”推廣一下，就指向了一個(gè)每個(gè)人可能都會(huì)關(guān)心的問題：我們?nèi)梭w內(nèi)是否存在這種抑制食欲、維持體型的物質(zhì)？它是什么？把它做成藥片，能夠幫助我們更好地維持身體的形態(tài)和健康嗎？

帶著可能發(fā)現(xiàn)新世界的激動(dòng)心情，科曼又開始繼續(xù)他的連體老鼠實(shí)驗(yàn)。

折磨完了糖鼠之后，他立刻開始用肥胖程度不遑多讓的肥鼠來(lái)做連體實(shí)驗(yàn)。科曼開始的想法是，既然這兩種胖老鼠看起來(lái)如此相像，肥鼠和正常老鼠的連體實(shí)驗(yàn)可能也會(huì)得到類似于糖鼠- 正常老鼠連體的結(jié)果吧？換句話說(shuō)，肥鼠大概也應(yīng)該一切如常，正常老鼠則會(huì)饑餓而死？

實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓科曼的眼鏡碎了一地(沒錯(cuò)，科曼確實(shí)戴眼鏡)。

劇情又一次反轉(zhuǎn)了，肥鼠和正常老鼠連體之后的反應(yīng)和之前相反！這次是正常老鼠一切如常，反而是肥鼠開始慢慢地減肥瘦身了。它的食欲逐漸下降，甚至降低到正常老鼠的水平；像高血糖、高脂肪等惱人的問題也似乎在慢慢消失。

反了，反了——

魔法王子和瘦素蛋白

彼時(shí)分子生物學(xué)研究正如火如荼，科學(xué)家們自然地想到：只要能夠找到肥鼠體內(nèi)哪個(gè)基因產(chǎn)生了缺陷，就能夠按圖索驥地找到編碼這種神奇食欲抑制因子的基因，進(jìn)而得到我們夢(mèng)寐以求的這種“苗條”因子。

問題是，當(dāng)時(shí)人們猜測(cè)，小老鼠身體里大約有30000 到50000 個(gè)基因，而能把“苗條”基因與其他幾萬(wàn)個(gè)基因伙伴們區(qū)分開的，只有一個(gè)特點(diǎn)——缺乏了苗條基因會(huì)讓肥鼠發(fā)胖。關(guān)于這個(gè)“苗條”因子的別的東西我們一無(wú)所知。那怎么從30000 個(gè)基因里，找到那個(gè)編碼食欲抑制因子的基因呢？

這個(gè)問題的難度，就像告訴你全城有30000 個(gè)幼兒園年齡的小朋友，你必須去找到其中一個(gè)。但是你不知道他的相貌、姓名、種族，知道的是，他有一種神奇的魔法，能讓所有的小朋友都幸福快樂。如果把“魔法王子”帶離這個(gè)城市，全城的小朋友們都會(huì)覺得不開心。這樣的任務(wù)聽起來(lái)近乎不可能。更要命的是，在弗里德曼設(shè)立宏偉目標(biāo)的那個(gè)年代，沒有汽車，沒有手機(jī)，沒有各種各樣出現(xiàn)在《007》或者《諜中諜》里的神奇裝備。他只能靠最原始的方法去尋找這個(gè)魔法小王子。

及時(shí)個(gè)可能的思路是，一個(gè)一個(gè)地把小朋友逐個(gè)帶出城，然后派人手盯住剩下的小朋友，看看帶出去哪一個(gè)的時(shí)候，全城剩下的小朋友們都面帶愁容。思路沒有問題，但是沒有技術(shù)層面上的可行性。在那個(gè)年代，遺傳學(xué)家們沒有能力定點(diǎn)和地操縱單個(gè)基因，他們能做到的最多是隨機(jī)地把小鼠三萬(wàn)多個(gè)基因一個(gè)一個(gè)破壞掉。換句話說(shuō)，他們必須蒙著眼睛抓小朋友，而且還永遠(yuǎn)不能摘下眼罩來(lái)。這樣即便抓到了正確的魔法王子，我們還是不知道他的名字和相貌。

那么換個(gè)思路。雖然我們不知道魔法王子的姓名、相貌，但是我們可以這樣來(lái)推測(cè)，小朋友們應(yīng)該有他們喜歡的玩伴。那么我們?nèi)绻滥Хㄍ踝酉矚g和誰(shuí)在一起做游戲，我們是不是就可以順藤摸瓜找到他了？聽起來(lái)也靠譜！這個(gè)方法，遺傳學(xué)上叫作“連鎖分析”。

簡(jiǎn)單說(shuō)一說(shuō)這種辦法吧。我們都知道，每個(gè)人身體里的基因都有兩個(gè)拷貝，一半來(lái)自父親，一半來(lái)自母親。來(lái)自父親的基因都在長(zhǎng)長(zhǎng)的“父親DNA”上，來(lái)自母親的基因當(dāng)然就在“母親DNA”上。然而從一個(gè)受精卵開始的每一次細(xì)胞分裂，直至形成人體，父親和母親DNA 會(huì)相互纏繞在一起，發(fā)生一種叫作“重組”的事情。其結(jié)果就是在每次細(xì)胞分裂的時(shí)候，部分父親DNA 上的基因都會(huì)被換到母親DNA 上(反之亦然)，因而兩條父親母親DNA 就變得沒有那么涇渭分明了。有趣的是，如果DNA 鏈條上兩個(gè)基因之間的距離很短，那么兩者發(fā)生交換的概率就會(huì)變得非常低，這種現(xiàn)象被叫作“連鎖”。所以，如果我們能夠在長(zhǎng)長(zhǎng)的DNA 鏈條上首先定位許多分子“路標(biāo)”(圖1-6)，然后找到編碼食欲抑制因子的基因和哪些“路標(biāo)”緊密連鎖，我們就可以根據(jù)分子路標(biāo)的位置逐漸逼近這個(gè)基因的位置。從這個(gè)技術(shù)可能需要在成千上萬(wàn)的老鼠后代中分析“連鎖”發(fā)生的頻率，再根據(jù)連鎖頻率的高低判斷其位置。

現(xiàn)在，我們打算根據(jù)玩伴“連鎖”原理尋找魔法小朋友了。但是幼兒園的小朋友們其實(shí)也是很有原則的，他們每天只和一個(gè)小朋友玩，只是不同日子里才會(huì)更換玩伴，而魔法王子也不是忠貞不渝地每天只和他的幾個(gè)好朋友在一起，只不過(guò)一年到頭里他和好朋友玩的日子相對(duì)會(huì)更多一些而已。所以，的辦法，是忠實(shí)記錄每天全城小朋友們玩耍的情況，然后分析到底哪個(gè)小朋友和哪個(gè)小朋友之間關(guān)系好，誰(shuí)和誰(shuí)之間又不太喜歡一起唱歌跳舞，等等。

聽起來(lái)好像雖然枯燥，但是也不是很難？但是，我們漏掉了一個(gè)至關(guān)重要的信息：我們還沒問魔法王子喜歡的玩伴有什么特征呢？沒有這個(gè)信息即便我們分析了所有幾萬(wàn)個(gè)小朋友怎么交朋友，也還是不知道誰(shuí)是真正的魔法王子啊。

弗里德曼就遇到了一樣的問題。在那個(gè)時(shí)代，我們對(duì)小鼠基因的了解還相當(dāng)粗淺，老鼠父親母親DNA 上已知的分子“路標(biāo)”還非常稀疏。即便利用連鎖分析把編碼食欲抑制因子的基因定位在兩個(gè)現(xiàn)有的分子“路標(biāo)”之間，這中間的距離足夠讓成百上千的基因藏身了。這不行，所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA 上找到足夠多的分子“路標(biāo)”。這是一項(xiàng)煩瑣無(wú)聊的工作，同樣也需要在成百上千的小鼠后代里找到這些分子“路標(biāo)”之間的連鎖關(guān)系以確定其彼此的物理距離(順便說(shuō)一句，得到的分子路標(biāo)的地圖，生物學(xué)家們叫作物理圖譜。就像為了描述魔法小朋友的玩伴，我們需要首先帶著放大鏡去觀察、分析和總結(jié)全城小朋友們的特點(diǎn)：他們的衣服顏色有幾種；他們有多大比例戴眼鏡；他們梳馬尾辮還是剪童花頭等。

在幾年的準(zhǔn)備工作之后，弗里德曼終于可以利用自己繪制的物理圖譜，定位那個(gè)深藏不露的食欲抑制因子了。我們尋找魔法王子的工作也到了最關(guān)鍵的時(shí)刻：我們已經(jīng)知道了魔法王子最喜歡一個(gè)叫“丫丫”的小女孩，這個(gè)小女孩有張小小的臉蛋，一雙大大的眼睛，喜歡唱歌，也喜歡甜甜地說(shuō)“我喜歡你”，我們終于可以出發(fā)，到城市里去找丫丫，然后從特別喜歡和丫丫做游戲的小朋友里面找到我們的魔法王子了。

又是幾百個(gè)日日夜夜，弗里德曼和他的同事們?cè)诤诎抵新靶小Ｋ麄冎溃M管還伸手不見五指，但是他們確實(shí)離那個(gè)目標(biāo)越來(lái)越近了。1994 年5 月8 日那個(gè)周日的凌晨，謎底揭曉。

欲說(shuō)還休肥胖癥

想要回答“到底該怎么治肥胖”，最終還是要回到嚴(yán)肅的科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)。

目前的科學(xué)證據(jù)，至少?gòu)膬蓚€(gè)方面反駁了肥胖僅僅是個(gè)人選擇和個(gè)人意志問題的看法。

首先我們知道，有個(gè)好胃口乃是動(dòng)物賴以生存的法寶。在漫長(zhǎng)的進(jìn)化史上，人類的祖先大多數(shù)時(shí)候過(guò)的都是吃了上頓沒下頓的日子。僅僅是過(guò)去一兩百年里，感謝化肥、感謝農(nóng)業(yè)機(jī)械、感謝育種技術(shù)發(fā)展、感謝殺蟲劑，人類才能從整體上開始擺脫饑餓的困擾。因此，一旦好不容易找到一點(diǎn)食物，把自己塞飽甚至不惜大腹便便乃是巨大的生存優(yōu)勢(shì)。因?yàn)槌渥愕哪芰績(jī)?chǔ)備意味著人類的祖先更有可能熬過(guò)下一頓飽餐之前的饑寒交迫——經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年進(jìn)化淘洗生存下來(lái)的地球人類，其實(shí)每一個(gè)都是天生的“吃貨”。科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里也早已發(fā)現(xiàn)，從果蠅到老鼠到猴子，實(shí)際上所有成功的動(dòng)物物種也都是“吃貨”，沒有哪種動(dòng)物能自覺抵抗美味食物(例如奶酪和冰激凌)的誘惑，即便已經(jīng)吃飽了也要勉力加幾口點(diǎn)心。而這種看到吃的就食指大動(dòng)的巨大進(jìn)化優(yōu)勢(shì)，放到美食無(wú)處不在的現(xiàn)代社會(huì)就會(huì)引發(fā)災(zāi)難性的后果。而短短一兩百年間，人類還不足以進(jìn)化出能夠抵抗食物誘惑的新生物學(xué)“本領(lǐng)”。

其次，神經(jīng)生物學(xué)的研究證明，調(diào)節(jié)食欲的大腦中樞實(shí)際受到“飽”信號(hào)和“餓”信號(hào)的雙重控制，從而能夠根據(jù)身體能量水平精巧地調(diào)節(jié)食欲。我們剛剛講到的瘦素蛋白，就是這么一種經(jīng)典的“飽”信號(hào)。但在已經(jīng)出現(xiàn)肥胖問題的動(dòng)物體內(nèi)，下丘腦感知“飽”信號(hào)的能力會(huì)顯著下降，相反感知“餓”信號(hào)的能力卻會(huì)提升，兩者相加的結(jié)果是肥胖的動(dòng)物會(huì)更容易感覺到餓，更容易開始進(jìn)食。換句話說(shuō)，貪吃暴食除了是一種“吃貨”的進(jìn)化本能，還可能是一種病理性的神經(jīng)生物學(xué)現(xiàn)象。因此作為科學(xué)家，我個(gè)人的信念是，肥胖誠(chéng)然可以通過(guò)個(gè)人行為調(diào)節(jié)來(lái)部分預(yù)防和逆轉(zhuǎn)，但是這種疾病有著超越個(gè)人意志的遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，需要更、科學(xué)、深入的醫(yī)學(xué)介入。

肥胖癥的復(fù)雜性讓人類社會(huì)在對(duì)抗這種疾病時(shí)投鼠忌器，既怕大手大腳過(guò)度消耗了原本已經(jīng)有限的醫(yī)療資源，也怕一不小心越過(guò)了個(gè)人權(quán)利和群體歧視的邊界。醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審批減肥藥物時(shí)，也總是小心謹(jǐn)慎。結(jié)果是，作為一種產(chǎn)生于后工業(yè)社會(huì)，且危害還在逐年加重的全球性嚴(yán)重疾病，人類對(duì)抗它的武器屈指可數(shù)。時(shí)至今日，世界范圍內(nèi)被批準(zhǔn)上市的減肥藥物、醫(yī)療器械和其他治療方法，加起來(lái)也不過(guò)區(qū)區(qū)幾種，數(shù)量上甚至還不如治療感冒、過(guò)敏、消化不良、便秘這些一般疾病的藥物。

綜合來(lái)看，肥胖癥是一個(gè)復(fù)雜的社會(huì)問題，這種復(fù)雜體現(xiàn)在個(gè)人自由和公共衛(wèi)生的關(guān)系，也體現(xiàn)在個(gè)人行為控制、經(jīng)濟(jì)情況和病理學(xué)變化的關(guān)系上。在這種多種因素交織的情況下，不同的機(jī)構(gòu)都在承擔(dān)自己不同的角色。而科學(xué)家、醫(yī)生、藥物開發(fā)者如果想要帶給肥胖癥患者一種有效的減肥藥，又應(yīng)該怎樣入手呢？