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神奇病毒，治愈惡性癌癥真的不是夢

2015年3月，從菠蘿的博士母?！绹趴舜髮W傳出了驚人消息！一批腦瘤(神經膠質瘤)晚期病人在手術、化療、放療都失敗了以后，癌癥復發，幾乎被判"死刑"，多只能活幾個月。無奈之下，死馬當活馬醫，他們加入了一種新型病毒療法的早期臨床試驗。結果一鳴驚人，位接受這個治療的女孩已經活了超過三年，而且體內癌細胞已經接近消失。

她，可能被治愈了！

杜克腦瘤中心主任Henry Friedman說："毫無疑問，這是我從事腦瘤研究34年以來，看到的有希望治愈神經膠質瘤的療法！"

要知道，杜克醫院是世界好腦瘤治療中心之一，有名的前美國參議員肯尼迪得腦瘤后，調查了全美所有醫院，后選擇了來杜克進行治療，實力可見一斑。Friedman說出這樣的話，證明了這個療法效果有多么驚人。這個病毒療法是真正意義上的"腦洞大開"！簡單來說，天給病人做手術，往腦瘤里插入一根空心的管子，然后第二天把特制的病毒通過管子直接慢慢滴進去。病人只需要接受一次治療，打病毒時無需麻醉，無需化療，也無需放療。美國CBS電視臺近專門做了長達一個小時的紀錄片講這個故事，題目就叫做：Killing Cancer(殺死癌癥)。節目播出后，杜克醫院和主治醫生的電話被打爆了，全美國乃至全世界的大量腦瘤病人都想加入這個臨床試驗。

為什么這個腦洞大開的"病毒療法"如此令人激動？它背后究竟是什么科學原理？別著急，菠蘿給你一一道來。

腦瘤藥物研發之痛神經膠質瘤是常見腦瘤，也是惡性的腫瘤之一。已有的治療辦法，無論是手術，放療，化療，還是靶向藥物，對這個疾病效果都很好有限，多數病人從被診斷到去世僅僅是區區的12-14個月，極少有病人能存活超過5年?？拱┧幬飳δX瘤普遍效果不好，有一個很好重要的原因是絕大多數藥物通過不了"血腦屏障"(Blood Brain Barrier)。血腦屏障是大腦的防火墻，它的主要功能是防止血液中亂七八糟的物質進入大腦，保障大腦處在安全的微環境中。

聽起來是很好不錯的功能，但這個特性對開發針對大腦的藥物來說簡直是噩夢，因為多數藥過不了血腦屏障，所以接近沒用。因此，對原發性腦瘤或者腦轉移的腫瘤，目前有效的藥物很好少。而且，科學家對血腦屏障的了解還很少，接近無法預測哪些藥能穿過，哪些藥無法穿過，考慮到開發抗癌新藥成本極高，藥廠大多時候就直接放棄了一些藥物在腦瘤中的試驗。

瘋狂執著的科學家對腦瘤沒有好的藥物咋辦？只能獨辟蹊徑了。杜克大學醫學院的神經外科系教授Matthias Gromeier決定試試溶瘤病毒。溶瘤病毒是指一大類能選擇性裂解癌細胞的病毒，它一方面能直接感染并殺死癌細胞，另一方面還能激發免疫反應，吸引更多免疫細胞來繼續殺死殘余癌細胞。(菠蘿在書中另一篇文章里介紹了其背景和機理的文章)。但Gromeier教授有點瘋狂，因為他決定用的是：脊髓灰質炎病毒！這玩意兒是啥？是導致小兒麻痹癥的元兇。人類從1950年開始就拼了命想把它從地球上消滅，現在居然有人想故意打到病人身上？(沒聽說過這個??？往下看！)

世界上不少人做溶瘤病毒，但絕大多數都在用比較安全，本身不致病的病毒，比如腺病毒。Gromeier決定不走尋常路，以毒攻毒，用兇狠的病毒去攻擊惡性的腫瘤！Gromeier當然不是瘋子，他選擇使用脊髓灰質炎病毒攻擊腦瘤，有個重要原因，那就是該病毒天生就喜歡感染中樞神經細胞。

小兒麻痹癥是什么？就是脊髓灰質炎病毒侵入運動神經細胞后大量繁殖，神經被破壞后，導致人體肌肉萎縮，乃至癱瘓。腦瘤作為神經系統的癌癥，正是脊髓灰質炎病毒喜歡的"小鮮肉"。

當然，脊髓灰質炎病毒是不能直接給病人用的，因為它會破壞正常神經細胞，沒人愿意被治好了腦瘤，然后，癱瘓了。于是，Gromeier花了一些時間來研究如何讓脊髓灰質炎病毒只感染并破壞癌細胞，而不影響正常細胞。說起來容易，這個"一些時間"是多久呢？15年！這里必須要給他手動點贊：科學家精神，耐得住寂寞，厚積而薄發！

科學上來講，他對這個病毒主要干了兩件事兒：步，他去掉了脊髓灰質炎病毒中關鍵的控制病毒復制的基因，這樣病毒就失活了，安全倒是安全，但這樣的病毒也無法殺死癌細胞，咋辦？第二步，他又機智地往這個安全的病毒里面轉入了一個"鼻病毒"的基因元件。"鼻病毒"是造成一般感冒的常見病毒，危險性小，它的這個元件有個的特點就是在癌細胞里面活性很高，正常細胞活性很低。所以引入到失活的脊髓灰質炎病毒后，就做出了一個不影響正常細胞，只喜歡在癌細胞里繁殖，并殺死腫瘤細胞的"雜交溶瘤病毒" 。

沒看懂？我來打個比方。從前有一只老虎(脊髓灰質炎病毒)，我們想派它去雞窩(正常細胞)里面抓搞破壞的老鼠(癌細胞)。放只野生老虎進雞窩結果可想而知，老鼠沒抓到雞已經沒了。于是步，我們先去掉老虎的大腦，把它搞成"無公害老虎"，它不吃雞，但也沒法抓老鼠，咋辦呢？第二步，我們把貓的腦袋移植到這個"無公害老虎"身上，于是，一頭長相兇猛，爪子犀利，但一心只想吃老鼠的雜交動物就出現了！來之不易的結果現在看來，制造這個"貓科雜交動物"是很好英明神武的，因為它在腦瘤里面效果驚人。

但事實上，使用脊髓灰質炎病毒這個決定讓Gromeier教授付出了巨大的代價，因為幾乎所有人都認為這個東西太危險，不靠譜。從他開始做這個病毒，到我們現在看到結果，他一共花了25年！在這些年中，他申請不到太多研究經費，發不了太驚人的文章，在杜克大學也只是帶著很小的團隊在很小的實驗室里面默默地做。我在杜克讀書的時候甚至都沒聽說過這個人。(當然，很快全世界都會知道他了)。

說回這個病毒療法的故事，Gromeier教授把"雜交病毒"做好了，沒想到又遭遇了更嚴苛的挑戰。當他想把這個病毒推向臨床，在病人身上測試的時候，由于這玩意兒太新穎，且深知脊髓灰質炎病毒的利害，FDA很好擔心它的安全性，所以無情拒絕了他的申請。FDA站在大眾健康角度，這個擔心并不多余，為了說服FDA，Gromeier教授被迫做了長達7年的動物安全試驗！整整7年！小鼠、大鼠、猴子……終各種動物結果都證明這個雜交病毒是有效且安全的。2011年，FDA終于開了綠燈，允許這個病毒進入"嚴重，其它治療都有效沒希望"的腦瘤病人體內進行測試。在合適的時間，合適的地點，Stephanie Lipscomb的腦瘤復發了，無藥可治，只有20歲的她不愿意放棄，成為了個吃螃蟹的人，結果，她成了幸運的人。

如果說去年的CAR-T讓整個血液癌癥領域為之一振，那今年的這個雜交溶瘤病毒可能會讓某些實體瘤領域為之瘋狂，據說杜克大學各個腫瘤科醫生都在找Gromeier，想拿這個病毒到自己擅長的癌癥上去嘗試，菠蘿個人估計下一步應該會到胰腺癌等難治療的癌癥類型里面嘗試。

病毒療法的風險。菠蘿個人很好看好溶瘤病毒這類治療方式，但作為科研工作者，還是有責任和義務告訴大家這個新型療法背后存在的風險和應該謹慎的地方。

個體差異：對不同人療效可能會很不同。過去3年間，一共有22位腦瘤病人接受了這個病毒治療，雖然有Stephanie 這樣療效驚人的例子，但也有11位已經去世。CBS的紀錄片中也真實展現了一位治療無效而去世病人。因此，現在還無法判斷到底有多少腦瘤病人能被"治愈"，或者至少從中獲益。

劑量控制：這個病毒的風險在于劑量控制。太少病毒可能沒用，太多病毒會引起太強的免疫反應，很好危險。由于該病毒激活免疫系統實在太有效，過量病毒會在大腦中形成不可控的嚴重炎癥反應，甚至直接導致病人死亡。存活的11位病人很多都是低劑量組，而去世的11位病人很多都是高劑量組。

免疫清除：病毒療法基本是一錘子買賣，只能治一次，無法重復給藥。原因是病毒次進入體內后，會被免疫系統識別并記住，下次再注射同樣病毒的話，身體免疫系統很快就會清除病毒，這是身體防止重復感染的保護機制，也是疫苗工作的原理。因此，如果病毒療法次效果不佳，一般無法再嘗試。

副作用：我們對這個病毒療法的可能副作用了解還不夠充分。雖然這個病毒喜歡殺死癌細胞，但其實它也是會感染很多正常細胞的。腦瘤有個很特別的地方就是它是局部腫瘤，病毒直接注射到腦子里面一般不會跑到身體其他地方去，但如果要應用這個病毒到其它類型的腫瘤，比如胰腺癌，肝癌，或者肺癌，那就必須測試出病毒能擴散多遠，是否影響癌癥周邊的正常器官。

應用推廣：理論上，這個病毒能夠感染很多不同的癌癥種類，能對很多癌癥類型起效，但直到我們真正看到臨床病人數據之前，一切還是未知數。

病毒療法本質上也是近火爆的免疫療法的一種，免疫療法之所以讓人興奮，除了副作用小，效果好之外，更是因為它有可能真正的治愈病人，讓癌細胞有效消失，而不只是縮小腫瘤，延長壽命。從CAR-T，PD-1/PD-L1，到現在的溶瘤病毒。無論從科學理論上，還是目前有限的臨床結果來看，這類基因改造過的溶瘤病毒都有希望從根本上改變癌癥治療的方式，讓我們拭目以待吧。

謀財不害命，靠前的免疫療法現狀

前面介紹了"癌癥免疫治療"的進展，這是很令人興奮的。經常有朋友問我：我親人在靠前早就接受了免疫治療，為什么沒有效果呢？

有三個事實：1、中國目前廣泛使用的"免疫療法"(主要是CIK-DC細胞療法)和近臨床上證明有效的"免疫療法"不是一種東西；2、"CIK-DC免疫療法"是在炒歐美十多年前的冷飯，這種療法歐美臨床實驗失敗，已經被淘汰了。3、中國門目繁多"免疫療法"沒有任何一種經過嚴格臨床測試。

謀財不害命，也許是對中國免疫療法的概括。

在金錢至上的社會氛圍中，科學往往不是重要的東西。食品行業出現謀財害命的事情屢見不鮮，比如嬰兒奶粉；在醫藥和保健品領域，由于有一定的監管，謀財害命的例子比較少，但是"謀財不害命"的事情很多，比如之前爆出的把處方藥當做疫苗給大量兒童注射的丑聞。只要政府不作為，如果不死不殘，賣假藥假保健品的風險和在街邊賣饅頭差不多。大家什么時候聽說過病人純粹因為治療方法無效，或者保健品無效而把醫院或者公司告倒的？

這么多年來，無數三級甲等醫院非法濫用，并推廣在臨床上已經證明無效的"免疫療法"讓人觸目驚心。醫院和醫生不同于商家，他們代表著病人全部的信任和希望，對病人使用明知無效的治療手段并收取高額費用，實在不算取之有道。我這里不想討論政府在免疫治療這件事情上監管上的漏洞，大家有興趣可以看看果殼網這里的一系列文章(www.guokr.com/post/626138/)。

我還是想回到科學上，解釋一下為什么目前在中國泛濫的CIK或CIK-DC免疫療法沒有效果。

"癌癥免疫療法"是個特別模糊的詞匯，廣義地說，任何通過調節免疫系統來攻擊癌細胞的方法都可以歸于這一類，比如100多年前嘗試用病毒或者細菌來激活免疫系統，治療癌癥現在看來都應該屬于免疫治療；狹義地來講，現在常說的"免疫療法"主要分為兩類，類是細胞療法，就是通過直接向病人輸入激活的免疫細胞來治療癌癥；第二類是干預療法，就是通過藥物或者疫苗來激活病人體內的免疫細胞來治療癌癥。

中國現在有的是類：細胞療法。

免疫細胞療法從上世紀80年代開始在美國進入臨床實驗，到目前至少經歷了4代：

代叫LAK細胞療法，LAK中文全稱是"淋巴因子激活的殺傷細胞"。它的基本原理是從病人外周血中提取細胞，然后在體外用"人白細胞介素-2"(IL-2)來誘導產生有殺死細胞作用的"殺傷性免疫細胞"(注意并不是特異殺死癌細胞)，后把這些"殺傷性免疫細胞"輸回病人體內。20多年前有報道開始說LAK有一定效果，但是副作用比較強，后來的大規模臨床實驗證明了LAK無效，因此被淘汰。

第二代就是CIK細胞療法，CIK中文全稱是"細胞因子激活的殺傷細胞", 看名字就知道它其實和LAK很好像。它也是從病人或者病人親屬外周血中提取免疫細胞，體外激活以后輸給癌癥病人。主要的區別是體外激活細胞的時候除了用"人白細胞介素-2"，還加上了一些別的因子。和LAK比，理論上CIK得到的"殺傷性免疫細胞"更多更強。但目前為止，沒有任何大規模臨床實驗證明CIK有效。

第三代是CIK-DC細胞療法，全稱是"細胞因子激活的殺傷細胞-樹突狀細胞"混合療法。它和CIK相比，往病人體內除了輸入"殺傷性免疫細胞"，還同時輸入一種叫"樹突狀細胞"的東西。樹突狀細胞因為長得像樹杈得名，是免疫系統很重要的一部分。樹突細胞并不直接殺死細胞，它的作用是告訴別的免疫細胞去殺什么細胞，有點像帶警察抓犯人的警犬。在CIK-DC療法中，樹突狀細胞先會和腫瘤細胞混合一下，算是"聞聞味道"，然后在體外把這種樹突狀細胞和"殺傷性免疫細胞"一起輸回病人體內，理論上殺死癌癥細胞的能力應該更強。可惜目前為止，和CIK一樣，沒有大規模臨床實驗證明CIK-DC有效。

第四代是我近專門講過的CAR-T，全稱"嵌合抗原受體T細胞免疫療法"。近美國在白血病和淋巴癌里面的臨床實驗結果看起來讓人十分振奮，有望明年被批準治療白血病和淋巴癌。具體原理和操作請看前面的文章，這里就不詳細講了。

中國的免疫治療現在主流是第二代的CIK療法和第三代的CIK-DC療法，他們都是 10多年前就開始在歐美嘗試然后放棄，目前為止沒有任何臨床實驗證明其有效的療法。我去查詢了很好不錯的臨床實驗數據庫，目前登記在案的，仍在進行的CIK相關的臨床實驗只有35個，幾乎全部在中國！這正常么？！

CIK或者CIK-DC療法并不是來自中國的發明，美國人早嘗試了很多年，但是區別在于美國臨床實驗失敗后沒法上市就只能放棄了。但在中國，因為沒人管又很能掙錢，所以就繼續給病人用，謀財不害命。

科學上講為什么CIK療法無效呢？

兩個主要原因：一是靶向性不明，二是癌癥的免疫抑制。

CIK療法的本質都是向病人輸入大量的免疫細胞，并希望它們能夠殺死癌細胞。但是這有一個很大的問題：靶向性不明。

殺傷性免疫細胞的作用是很廣的，它們要殺細菌，殺病毒，殺各種各樣出了問題的細胞，總之絕大多數都不是用來殺癌細胞的。因此，雖然CIK或CIK-DC療法給病人輸入了大量的免疫細胞，但其中真正能對腫瘤細胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。這就像我們想裝修房子，請來了100個工人，結果99個都是南翔技校開挖掘機的，技術水平高是高，但是不對路，沒用！

第三代CIK-DC療法的出現從一定程度上就是為了增加CIK療法的靶向性：希望通過樹突狀細胞的指引，讓免疫細胞來更有效地殺死癌細胞。但是不幸的是臨床上CIK-DC療法看來效果也是很有限，因為它也無法突破CIK療法的第二個瓶頸：癌癥的免疫抑制。

絕大多數癌癥細胞在剛出現的時候，會被免疫系統識別并清除，有效"扼殺在襁褓中"，這就是身體對癌癥的免疫監控。這很好重要，要不然人類得癌癥的歲數可能得提前幾十年了。但是突然有進化出了一個癌細胞，它很好地偽裝了自己，告訴免疫系統"自己人！別開槍！" 這樣的癌細胞逃脫了免疫監控，才能形成癌癥。因此所有臨床上的癌癥都進化出了一套避開免疫系統識別的辦法，這就是癌癥的"免疫抑制"。 有了"免疫抑制"，無論你輸入多少免疫細胞，它們都無法識別癌細胞，也就沒用了。

由于以上兩個主要原因，靶向不明加上癌癥對免疫系統的抑制，導致CIK，或者CIK-DC對病人無效。

近兩年，臨床上證明有效的兩類免疫治療手段恰恰是針對這兩個因素開發的：CAR-T療法解決了個靶向問題，直接讓免疫細胞像導彈一樣打向癌細胞；第二大類有效的免疫治療藥物，"免疫檢驗點抑制劑"專門阻斷癌癥細胞的免疫抑制，因此解決了第二個問題。

CIK，CIK-DC并不是偽科學，但是很多臨床實驗已經證明它們單獨使用無效，現在我們也慢慢知道了為什么。從科學理論上來說，CIK或CIK-DC 和阻止癌癥免疫抑制的藥物(比如PD-1抑制劑)結合應該會有更好的效果，中國靠前的醫院和醫生應該盡快進行這方面的臨床實驗，而不要沉迷于繼續用無效的"免疫治療"來創收，治愈哪怕一位癌癥病人帶來的成就感和社會價值豈是金錢可比。

癌癥會傳染嗎

這是一個看似簡單，但其實不那么簡單的問題。

所謂癌癥傳染，有兩種情況，是導致癌癥的病毒或者細菌傳染，第二是癌細胞本身從一個病人傳播到另一個病人。

種情況比較好理解，因為我們都知道很多細菌和病毒是可以傳染的，流感，艾滋病就是病毒傳染，而梅毒和結核病則是細菌傳染。雖然并沒有任何一種細菌或者病毒感染會很大程度導致癌癥，但至少已知有三大類可以傳染的細菌病毒能促使某種癌癥發生，因此從某種程度上，你可以說這三種癌癥是可以"傳染"的。

1、乙肝病毒(HBV)。大三陽，小三陽，都是中國人熟悉的名詞，描述的就是慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒攜帶者。由于乙肝病毒會引起肝部慢性破壞，乙肝病毒攜帶者得肝癌的概率是非攜帶者的100倍，原發性肝癌患者中近80% 都是乙肝病毒攜帶者。中國是世界上乙肝病毒攜帶者多的國家，也是原發性肝癌患者多的國家，世界上50%的肝癌發病和死亡都發生在中國。目前并沒有能夠有效清除乙肝病毒的藥物，現在的治療主要以服用抗病毒藥物控制病毒發展，同時提高病人自身免疫力為主。乙肝病毒主要通過血液和體液傳染，嬰兒危險，嬰兒接觸乙肝病毒后被感染的概率高達90%。幸運的是，現在已經有很好很安全的乙肝病毒疫苗，除非特別原因，所有嬰兒都應該接種該疫苗。乙肝病毒疫苗成為了個被FDA批準的"癌癥疫苗"。

2、人乳頭狀瘤病毒(HPV)。這大類病毒有100多種，其中至少13種可以引起癌癥。HPV是導致大部分女性宮頸癌的元兇，但這類病毒男女都會被感染。除去宮頸癌，HPV也和肛門癌、男女生殖器癌，口咽癌有關。人乳頭狀瘤病毒主要通過性行為傳播，80%女性一生某個時候會感染這種病毒。和乙肝病毒一樣，目前沒有藥物能夠治愈HPV感染，但世界上已經有多個很好的"防癌HPV疫苗"，推薦所有發生性行為之前的11~16歲女孩和男孩接種。在中國，由于政策法規問題，進口HPV疫苗上市很好滯后，有條件的人往往選擇去香港或日本注射疫苗。剛聽說國產的HPV疫苗已經進入臨床，兩年內應該會上市，衷心希望不久的將來沒有條件出國的中國青少年也都能注射HPV疫苗。

3、幽門螺桿菌。中國是幽門螺桿菌感染重災區。我國大概有70%成年人攜帶幽門螺桿菌。絕大多數攜帶者并沒有癥狀，但部分會導致慢性胃炎，胃潰瘍乃至胃癌。也正因為幽門螺桿菌感染沒有急性癥狀，很多人都不知道自己已經被感染。長期幽門螺桿菌感染會提高3~12倍胃癌發病率。幽門螺桿菌容易通過"口-口傳染"，由于中國飲食習慣，導致感染呈現明顯家庭性，如果父母是感染者，那小孩也是感染者幾率很高。因此，如果有親密家人得了胃癌并且測試為幽門螺桿菌陽性，那強烈建議家中年輕人，尤其是小孩進行幽門螺桿菌測試，如果確認感染，應該盡快治療。比起前兩種病毒，幽門螺桿菌現在沒有疫苗可用，但由于它屬于細菌，可以使用抗生素治愈?？褂拈T螺桿菌藥物有很多種，臨床醫生一般會選擇多種抗酸抗菌的藥物混合治療，比如所謂的三聯療法，一般兩周就可痊愈。

上面三種情況算是打了"癌癥傳染"的擦邊球，和傳統意義上的傳染并不一樣。大家可能更關心的是：癌癥細胞本身會傳染么？也就是說一個癌細胞能跑到另一個人身上導致癌癥么？

這種擔心一點都不新鮮，在18世紀的歐洲，很多人就擔心癌癥會傳染，荷蘭倆醫生路斯坦尼(Zacutus Lusitani)和杜爾(Nicholas Tulp)順應大眾潮流提出了癌癥是傳染病的理論，雖然幾乎沒有科學證據支持，但得到了很多原本已經很恐慌的群眾支持。壓力直接導致了1779年法國個腫瘤專科醫院被迫從城市搬到了鳥不拉屎的郊區，癌癥病人都像傳染病人一樣被隔離。現在社會上對轉基因的爭論，像極了當年關于癌癥傳染的爭論。

從理論上，癌癥細胞極難傳染，原因有二。，和大家想象的不同，癌細胞一旦離開原始體內環境，是很好脆弱的。菠蘿為了做實驗，天天如同伺候祖宗一樣伺候癌細胞，生怕它一不小心死掉。癌細胞從一個人跑出來到另一個人身上，有點像唐僧自己去取經，路上有八十一難，一個差池就小命不保。第二，人的免疫系統很好強大，擅長消滅各種外來物，外來癌細胞長相奇特，即使有命來，也沒命呆，瞬間就會被識別并且清除，想造成新癌癥幾乎是不可能完成的任務。

理論如此，事實也是如此。