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第2章介紹了神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，第3章描述了神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)。下面將通過精神藥理學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)把這些內(nèi)容整合在一起。精神藥理學(xué)是研究藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和行為的影響的科學(xué)。

本章我們將介紹藥物具有的效應(yīng)和作用點(diǎn)。藥物效應(yīng)是指藥物導(dǎo)致的動(dòng)物生理過程和行為的改變。例如，嗎啡、海洛因等阿片類藥物的效應(yīng)有降低痛覺敏感性、減緩消化系統(tǒng)的活動(dòng)、鎮(zhèn)靜、松弛肌肉、縮瞳和產(chǎn)生欣快感等。藥物作用點(diǎn)是指藥物分子與體內(nèi)細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)分子的交互作用點(diǎn)，藥物通過這些作用點(diǎn)影響細(xì)胞的某些生化過程。例如，阿片類藥物的作用點(diǎn)是位于某些神經(jīng)元細(xì)胞膜上的特定受體。阿片分子與這些受體結(jié)合并將其激活，藥物就會(huì)改變相應(yīng)的神經(jīng)元活性并發(fā)揮效應(yīng)。本章將重點(diǎn)介紹藥物效應(yīng)和藥物作用點(diǎn)這兩方面內(nèi)容。

精神藥理學(xué)是神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域。它不但涉及治療精神和行為疾病的藥物的開發(fā)，還為研究人員提供了實(shí)驗(yàn)手段，使其能夠?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞功能和由特定神經(jīng)回路控制的行為進(jìn)行研究。

精神藥理學(xué)原理

本章首先介紹精神藥理學(xué)的基本原理：給藥途徑和藥物被吸收、運(yùn)輸、代謝及排泄的過程。第二部分討論藥物的作用點(diǎn)。具體介紹各類神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)以及相應(yīng)藥物的生理和行為效應(yīng)。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物只有在到達(dá)作用點(diǎn)后才能發(fā)揮效應(yīng)。想做到這一點(diǎn)，進(jìn)入機(jī)體后的藥物分子就得通過血液循環(huán)運(yùn)送至一個(gè)或多個(gè)靶器官。一旦到達(dá)目標(biāo)，它們將脫離血液并與相應(yīng)的分子結(jié)合。我們基本上只對(duì)能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物感興趣。雖然某些作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的藥物也能影響個(gè)體的行為，但就本章內(nèi)容而言，它們的重要性小于那些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的藥物。

藥物分子要經(jīng)過重重屏障才能進(jìn)入機(jī)體并找到它們的作用點(diǎn)。其中有些可以輕而易舉地通過這些屏障；有些通過的過程則非常緩慢。藥物分子進(jìn)入機(jī)體后就會(huì)被酶解代謝或由尿液排出(或兩者都有)。經(jīng)過一段時(shí)間，這些分子不是消失就是被轉(zhuǎn)化成非活性成分。藥物的這種被吸收、運(yùn)輸、代謝并排泄的過程就是所謂的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥物的運(yùn)動(dòng))。

給藥途徑

首先讓我們了解一下給藥途徑。注射是最常見的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥途徑。用注射器把溶于液體(或以微粒形式懸浮于液體)的藥物溶液注入機(jī)體。其中起效最快的方式是靜脈(IV)注射—將藥物直接注入靜脈。藥物即刻進(jìn)入血液循環(huán)，幾秒鐘內(nèi)就能抵達(dá)大腦。與其他注射方式相比，靜脈注射的缺點(diǎn)是對(duì)操作的精細(xì)度和技巧要求過高。此外，由于足量的藥物在一瞬間進(jìn)入血液循環(huán)，因此一旦動(dòng)物出現(xiàn)過敏反應(yīng)，將來不及注射其他藥物進(jìn)行抵消。

腹腔(IP)注射起效也很迅速，但沒有靜脈注射快。穿透腹壁將藥物注入腹腔(胃、腸、肝等腹腔器官間的空隙)。這種給藥方式常用于小型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。肌肉(IM)注射是將藥物直接注入較發(fā)達(dá)的肌肉，如上臂、大腿或臀部的肌肉。藥物通過肌內(nèi)毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)。如果需要延緩吸收，可以混合注射能夠收縮血管和抑制肌內(nèi)血流速度的藥物(如麻黃素)。

皮下(SC)注射是將藥物注入皮下空隙。只有注射量較小時(shí)才會(huì)采用，否則會(huì)很疼。某些脂溶性藥物可在溶于植物油后注入皮下。這種情況下的藥物分子要經(jīng)過幾天時(shí)間才會(huì)緩慢脫離油性載體。如果需要特別延緩吸收，可將藥物加工成干燥的小藥丸或密封于硅膠囊內(nèi)，植入皮下。

人類最常采用的給藥方式是口服。由于讓動(dòng)物主動(dòng)吃一些味道不好的東西有一定難度，所以研究人員很少在實(shí)驗(yàn)中采用這種方法。還有些藥物會(huì)被胃酸或消化酶破壞，或者不能通過消化系統(tǒng)進(jìn)入血液，也不能口服。例如，胰島素(一種肽類激素)，就必須注射給藥。舌下給藥是指將藥物含于舌下。藥物通過口腔黏膜上的毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)。(顯然，只有愿意把藥物含在舌下的人類才適合采用這種給藥方式。)硝酸甘油是一種血管擴(kuò)張劑，適于冠狀動(dòng)脈阻塞誘發(fā)心絞痛的病人舌下含服。

藥物還可以通過消化道的另一端給予，這種形式的藥物被稱為栓劑。直腸給藥很少用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。顯然，該方法對(duì)小動(dòng)物而言有一定難度。此外，大鼠之類的小動(dòng)物在受到刺激后通常會(huì)排便，這就使得藥物無(wú)法在直腸內(nèi)停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間而被充分吸收。我自己也不愿嘗試對(duì)大動(dòng)物使用肛門栓。那些會(huì)使人胃口不適的藥物經(jīng)常采用這種給藥方式。

肺也提供了一條給藥途徑：吸入。常見的吸食品有尼古丁、快克(可卡因的游離堿)和大麻。此外，用于治療肺部疾病的藥物常以氣體或噴霧形式吸入。一些常用的麻醉劑以氣體形式存在，也通過吸入的方式給藥。由于肺與大腦間的通路很短，所以用這種給藥方式藥效發(fā)揮得非常迅速。

局部給藥適用于那些以乳霜、軟膏、貼片的形式存在且能被皮膚直接吸收的藥物，如天然或人造類固醇激素或尼古丁(用于戒煙治療時(shí))。適合局部給藥的區(qū)域還有鼻腔通道內(nèi)的黏膜表面。常見的濫用藥物(如鹽酸可卡因)在被用力吸入后，就可吸附于鼻黏膜。這種方法能將藥物快速送至腦部。(這種方法也稱注氣法，不過這個(gè)名字不常用到。需要注意的是，鼻吸與吸入不同，當(dāng)可卡因粉末被鼻吸后，它終結(jié)的地方是鼻腔通道內(nèi)的黏膜，而不是肺。)

除上述方法外，藥物還可被直接注入腦內(nèi)。第2章曾提到，血腦屏障能夠阻止某些化學(xué)物質(zhì)脫離毛細(xì)血管進(jìn)入腦，因此有些藥物無(wú)法通過這層屏障。這類藥物進(jìn)入腦的途徑就是將其直接注入腦內(nèi)或腦室系統(tǒng)的腦脊液。研究人員若想了解某種藥物對(duì)特定腦區(qū)(例如，下丘腦內(nèi)某一核團(tuán))的效應(yīng)，就得將微量藥物直接注入腦內(nèi)。該方法被稱為腦內(nèi)給藥，將在第5章做詳細(xì)介紹。要想使藥物在腦內(nèi)廣泛分布，就得把藥物注入腦室以使其通過血腦屏障。藥物會(huì)在被腦組織吸收后發(fā)揮效應(yīng)。這種方法被稱為腦室(ICV)給藥，僅用于把抗體直接注入腦內(nèi)治療某些感染，在人類身上很少采用。

圖4.1顯示了可卡因這種常見的濫用藥物在靜脈注射、吸入、鼻吸和口服后的血漿濃度隨時(shí)間變化的曲線。雖然給藥量并不一致，但該圖顯示了在不同給藥范式下，藥物進(jìn)入血液的相對(duì)速度。[見圖4.1]

藥物進(jìn)入腦的方式

前文提到，藥物只有在抵達(dá)作用點(diǎn)后才會(huì)發(fā)揮效應(yīng)。對(duì)于有行為效應(yīng)的藥物，其作用點(diǎn)大都位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)特定細(xì)胞的細(xì)胞膜上或內(nèi)部。前面介紹了藥物進(jìn)入機(jī)體的方式。除了腦內(nèi)或腦室給藥外，其他給藥方式的差別僅在于藥物進(jìn)入血漿(血液中的液體成分)的速度。但藥物進(jìn)入血漿以后又會(huì)怎樣呢？血管上并沒有精神藥理學(xué)家們感興趣的藥物作用點(diǎn)。

血液中的藥物到達(dá)腦內(nèi)作用點(diǎn)的速度取決于幾方面因素。其中最重要的是脂溶性。血腦屏障只對(duì)水溶性分子有阻礙作用，溶于脂類的分子能夠通過排列在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毛細(xì)血管上的細(xì)胞，并迅速擴(kuò)散至整個(gè)大腦。例如，二乙酰嗎啡(diacetylmorphine，即人們熟知的海洛因)的脂溶性好于嗎啡。因此，盡管兩種藥物分子到達(dá)腦內(nèi)作用點(diǎn)后所產(chǎn)生的效力是相同的，但靜脈注射海洛因的藥效發(fā)揮得比嗎啡快很多。海洛因更快到達(dá)腦內(nèi)作用點(diǎn)會(huì)帶來更強(qiáng)烈的“沖勁”，這也是吸毒者偏愛海洛因的原因。

失活和排泄

藥物不會(huì)永遠(yuǎn)存在于機(jī)體內(nèi)，進(jìn)入機(jī)體的大部分藥物會(huì)被酶解，最終主要通過腎臟排泄出去。肝臟在藥物的酶解過程中起到了最為重要的作用，但血液中也存在少量去活化酶。腦內(nèi)也含有能破壞某類藥物的酶。有時(shí)候，酶會(huì)把藥物分子轉(zhuǎn)化成具有生物活性的其他形態(tài)。這些轉(zhuǎn)化后的分子活性有時(shí)甚至高于藥物分子本身。這種情況下的藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

藥物效應(yīng)

藥物效應(yīng)千差萬(wàn)別，小劑量高效藥物的效應(yīng)可以等同于或超過大劑量低效藥物。衡量藥效的辦法是繪制量效曲線。給予被試不同劑量的藥物(通常規(guī)定為每毫克藥物比每千克被試體重)，然后標(biāo)出每種劑量下的藥物效應(yīng)，連在一起即可得量效曲線。因?yàn)榇蟛糠炙幬锓肿釉谶M(jìn)入血液后會(huì)分散至身體的其他部分，所以要達(dá)到相同的藥物濃度，較重的被試(人類或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)就需要給予較大的藥量。如圖4.2所示，藥效會(huì)隨劑量增加而增加，直至較大效應(yīng)點(diǎn)。到達(dá)這一限度后，即使藥量繼續(xù)增加，藥效也不會(huì)再增強(qiáng)了。[見圖4.2]

大部分藥物的效應(yīng)不止一種。阿片類藥物(如嗎啡和可待因)有鎮(zhèn)痛作用(降低痛覺敏感性)，同時(shí)還會(huì)抑制延髓內(nèi)控制心率和呼吸的神經(jīng)元活性。醫(yī)生給病人開阿片類藥物緩解疼痛時(shí)，就要考慮多大的劑量既能夠鎮(zhèn)痛又不至于抑制心率和呼吸(因?yàn)檫@種效應(yīng)是致命的)。圖4.3顯示了嗎啡的兩條量效曲線，一條是作為止痛藥的鎮(zhèn)痛效應(yīng)曲線，另一條是呼吸抑制效應(yīng)曲線。兩條曲線間的距離即用藥的安全范圍。顯然，最理想的藥物應(yīng)該具有較大的安全范圍。[見圖4.3]

衡量藥物安全范圍的標(biāo)準(zhǔn)之一是治療指數(shù)。要獲得這種標(biāo)準(zhǔn)，需要給一組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如小鼠)分別注射不同劑量的藥物，由此可得兩項(xiàng)數(shù)據(jù)：對(duì)50%的動(dòng)物產(chǎn)生毒性效應(yīng)的藥物劑量和對(duì)50%的動(dòng)物產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng)的藥物劑量。兩者之比就是治療指數(shù)。例如，如果毒性劑量是效應(yīng)劑量的5倍，那么治療指數(shù)就是5.0。藥物治療指數(shù)越低，醫(yī)生開處方時(shí)就得越謹(jǐn)慎。例如，巴比妥酸鹽的治療指數(shù)就很低—只有2或3。而鎮(zhèn)靜劑(如安定)的治療指數(shù)在100以上。因此，意外服用過量的巴比妥酸鹽就要比服用安定更易導(dǎo)致不幸的后果。

為什么不同藥物的藥效會(huì)存在差異？原因有二：及時(shí)，即使行為效應(yīng)相同，不同藥物也可能有不同的作用點(diǎn)。例如，嗎啡和阿司匹林都能鎮(zhèn)痛，但嗎啡是通過降低脊髓和腦內(nèi)痛覺感受神經(jīng)元的活性來鎮(zhèn)痛，而阿司匹林是通過減少參與從受損組織到痛覺感受神經(jīng)元的信息傳遞的化學(xué)物質(zhì)。由于這種作用機(jī)制的差別，相同劑量的嗎啡(以毫克每千克被試體重為單位)就比阿司匹林的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)烈得多。

藥效存在差異的第二個(gè)原因是藥物與作用點(diǎn)間的親和力不同。我們將在下一節(jié)看到，精神藥理學(xué)家關(guān)注的藥物大都通過結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的各類分子發(fā)揮效應(yīng)，其中包括突觸前膜或突觸后膜受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子以及參與神經(jīng)遞質(zhì)生成和去活化的酶。不同的藥物與結(jié)合分子的親和力(兩種分子結(jié)合在一起的難易程度)存在明顯差異。藥物親和力高，產(chǎn)生效應(yīng)所需濃度就低，反之則高。因此，即使兩種藥物作用點(diǎn)相同，其效應(yīng)也會(huì)因?yàn)閷?duì)結(jié)合點(diǎn)的親和力不同而存在很大差異。此外，由于很多藥物具有多重效應(yīng)，同一種藥物就有可能對(duì)不同的作用點(diǎn)有不同的親和力。最理想的藥物應(yīng)對(duì)治療作用點(diǎn)的親和力高，而對(duì)毒副作用點(diǎn)的親和力低。藥廠的研究目的之一就是尋找有這種效應(yīng)模式的化學(xué)物質(zhì)。

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