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第2章介紹了神經(jīng)系統(tǒng)的細胞，第3章描述了神經(jīng)系統(tǒng)的基本結構。下面將通過精神藥理學領域的知識把這些內容整合在一起。精神藥理學是研究藥物對神經(jīng)系統(tǒng)和行為的影響的科學。

本章我們將介紹藥物具有的效應和作用點。藥物效應是指藥物導致的動物生理過程和行為的改變。例如，嗎啡、海洛因等阿片類藥物的效應有降低痛覺敏感性、減緩消化系統(tǒng)的活動、鎮(zhèn)靜、松弛肌肉、縮瞳和產生欣快感等。藥物作用點是指藥物分子與體內細胞膜或細胞內分子的交互作用點，藥物通過這些作用點影響細胞的某些生化過程。例如，阿片類藥物的作用點是位于某些神經(jīng)元細胞膜上的特定受體。阿片分子與這些受體結合并將其激活，藥物就會改變相應的神經(jīng)元活性并發(fā)揮效應。本章將重點介紹藥物效應和藥物作用點這兩方面內容。

精神藥理學是神經(jīng)科學的一個重要領域。它不但涉及治療精神和行為疾病的藥物的開發(fā)，還為研究人員提供了實驗手段，使其能夠對神經(jīng)系統(tǒng)的細胞功能和由特定神經(jīng)回路控制的行為進行研究。

精神藥理學原理

本章首先介紹精神藥理學的基本原理：給藥途徑和藥物被吸收、運輸、代謝及排泄的過程。第二部分討論藥物的作用點。具體介紹各類神經(jīng)遞質和神經(jīng)調質以及相應藥物的生理和行為效應。

藥物代謝動力學

藥物只有在到達作用點后才能發(fā)揮效應。想做到這一點，進入機體后的藥物分子就得通過血液循環(huán)運送至一個或多個靶器官。一旦到達目標，它們將脫離血液并與相應的分子結合。我們基本上只對能夠進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物感興趣。雖然某些作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的藥物也能影響個體的行為，但就本章內容而言，它們的重要性小于那些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的藥物。

藥物分子要經(jīng)過重重屏障才能進入機體并找到它們的作用點。其中有些可以輕而易舉地通過這些屏障；有些通過的過程則非常緩慢。藥物分子進入機體后就會被酶解代謝或由尿液排出(或兩者都有)。經(jīng)過一段時間，這些分子不是消失就是被轉化成非活性成分。藥物的這種被吸收、運輸、代謝并排泄的過程就是所謂的藥物代謝動力學(藥物的運動)。

給藥途徑

首先讓我們了解一下給藥途徑。注射是最常見的實驗動物給藥途徑。用注射器把溶于液體(或以微粒形式懸浮于液體)的藥物溶液注入機體。其中起效最快的方式是靜脈(IV)注射—將藥物直接注入靜脈。藥物即刻進入血液循環(huán)，幾秒鐘內就能抵達大腦。與其他注射方式相比，靜脈注射的缺點是對操作的精細度和技巧要求過高。此外，由于足量的藥物在一瞬間進入血液循環(huán)，因此一旦動物出現(xiàn)過敏反應，將來不及注射其他藥物進行抵消。

腹腔(IP)注射起效也很迅速，但沒有靜脈注射快。穿透腹壁將藥物注入腹腔(胃、腸、肝等腹腔器官間的空隙)。這種給藥方式常用于小型實驗動物。肌肉(IM)注射是將藥物直接注入較發(fā)達的肌肉，如上臂、大腿或臀部的肌肉。藥物通過肌內毛細血管進入血液循環(huán)。如果需要延緩吸收，可以混合注射能夠收縮血管和抑制肌內血流速度的藥物(如麻黃素)。

皮下(SC)注射是將藥物注入皮下空隙。只有注射量較小時才會采用，否則會很疼。某些脂溶性藥物可在溶于植物油后注入皮下。這種情況下的藥物分子要經(jīng)過幾天時間才會緩慢脫離油性載體。如果需要特別延緩吸收，可將藥物加工成干燥的小藥丸或密封于硅膠囊內，植入皮下。

人類最常采用的給藥方式是口服。由于讓動物主動吃一些味道不好的東西有一定難度，所以研究人員很少在實驗中采用這種方法。還有些藥物會被胃酸或消化酶破壞，或者不能通過消化系統(tǒng)進入血液，也不能口服。例如，胰島素(一種肽類激素)，就必須注射給藥。舌下給藥是指將藥物含于舌下。藥物通過口腔黏膜上的毛細血管進入血液循環(huán)。(顯然，只有愿意把藥物含在舌下的人類才適合采用這種給藥方式。)硝酸甘油是一種血管擴張劑，適于冠狀動脈阻塞誘發(fā)心絞痛的病人舌下含服。

藥物還可以通過消化道的另一端給予，這種形式的藥物被稱為栓劑。直腸給藥很少用于實驗動物。顯然，該方法對小動物而言有一定難度。此外，大鼠之類的小動物在受到刺激后通常會排便，這就使得藥物無法在直腸內停留足夠長的時間而被充分吸收。我自己也不愿嘗試對大動物使用肛門栓。那些會使人胃口不適的藥物經(jīng)常采用這種給藥方式。

肺也提供了一條給藥途徑：吸入。常見的吸食品有尼古丁、快克(可卡因的游離堿)和大麻。此外，用于治療肺部疾病的藥物常以氣體或噴霧形式吸入。一些常用的麻醉劑以氣體形式存在，也通過吸入的方式給藥。由于肺與大腦間的通路很短，所以用這種給藥方式藥效發(fā)揮得非常迅速。

局部給藥適用于那些以乳霜、軟膏、貼片的形式存在且能被皮膚直接吸收的藥物，如天然或人造類固醇激素或尼古丁(用于戒煙治療時)。適合局部給藥的區(qū)域還有鼻腔通道內的黏膜表面。常見的濫用藥物(如鹽酸可卡因)在被用力吸入后，就可吸附于鼻黏膜。這種方法能將藥物快速送至腦部。(這種方法也稱注氣法，不過這個名字不常用到。需要注意的是，鼻吸與吸入不同，當可卡因粉末被鼻吸后，它終結的地方是鼻腔通道內的黏膜，而不是肺。)

除上述方法外，藥物還可被直接注入腦內。第2章曾提到，血腦屏障能夠阻止某些化學物質脫離毛細血管進入腦，因此有些藥物無法通過這層屏障。這類藥物進入腦的途徑就是將其直接注入腦內或腦室系統(tǒng)的腦脊液。研究人員若想了解某種藥物對特定腦區(qū)(例如，下丘腦內某一核團)的效應，就得將微量藥物直接注入腦內。該方法被稱為腦內給藥，將在第5章做詳細介紹。要想使藥物在腦內廣泛分布，就得把藥物注入腦室以使其通過血腦屏障。藥物會在被腦組織吸收后發(fā)揮效應。這種方法被稱為腦室(ICV)給藥，僅用于把抗體直接注入腦內治療某些感染，在人類身上很少采用。

圖4.1顯示了可卡因這種常見的濫用藥物在靜脈注射、吸入、鼻吸和口服后的血漿濃度隨時間變化的曲線。雖然給藥量并不一致，但該圖顯示了在不同給藥范式下，藥物進入血液的相對速度。[見圖4.1]

藥物進入腦的方式

前文提到，藥物只有在抵達作用點后才會發(fā)揮效應。對于有行為效應的藥物，其作用點大都位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內特定細胞的細胞膜上或內部。前面介紹了藥物進入機體的方式。除了腦內或腦室給藥外，其他給藥方式的差別僅在于藥物進入血漿(血液中的液體成分)的速度。但藥物進入血漿以后又會怎樣呢？血管上并沒有精神藥理學家們感興趣的藥物作用點。

血液中的藥物到達腦內作用點的速度取決于幾方面因素。其中最重要的是脂溶性。血腦屏障只對水溶性分子有阻礙作用，溶于脂類的分子能夠通過排列在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內毛細血管上的細胞，并迅速擴散至整個大腦。例如，二乙酰嗎啡(diacetylmorphine，即人們熟知的海洛因)的脂溶性好于嗎啡。因此，盡管兩種藥物分子到達腦內作用點后所產生的效力是相同的，但靜脈注射海洛因的藥效發(fā)揮得比嗎啡快很多。海洛因更快到達腦內作用點會帶來更強烈的“沖勁”，這也是吸毒者偏愛海洛因的原因。

失活和排泄

藥物不會永遠存在于機體內，進入機體的大部分藥物會被酶解，最終主要通過腎臟排泄出去。肝臟在藥物的酶解過程中起到了最為重要的作用，但血液中也存在少量去活化酶。腦內也含有能破壞某類藥物的酶。有時候，酶會把藥物分子轉化成具有生物活性的其他形態(tài)。這些轉化后的分子活性有時甚至高于藥物分子本身。這種情況下的藥效持續(xù)時間較長。

藥物效應

藥物效應千差萬別，小劑量高效藥物的效應可以等同于或超過大劑量低效藥物。衡量藥效的辦法是繪制量效曲線。給予被試不同劑量的藥物(通常規(guī)定為每毫克藥物比每千克被試體重)，然后標出每種劑量下的藥物效應，連在一起即可得量效曲線。因為大部分藥物分子在進入血液后會分散至身體的其他部分，所以要達到相同的藥物濃度，較重的被試(人類或實驗動物)就需要給予較大的藥量。如圖4.2所示，藥效會隨劑量增加而增加，直至較大效應點。到達這一限度后，即使藥量繼續(xù)增加，藥效也不會再增強了。[見圖4.2]

大部分藥物的效應不止一種。阿片類藥物(如嗎啡和可待因)有鎮(zhèn)痛作用(降低痛覺敏感性)，同時還會抑制延髓內控制心率和呼吸的神經(jīng)元活性。醫(yī)生給病人開阿片類藥物緩解疼痛時，就要考慮多大的劑量既能夠鎮(zhèn)痛又不至于抑制心率和呼吸(因為這種效應是致命的)。圖4.3顯示了嗎啡的兩條量效曲線，一條是作為止痛藥的鎮(zhèn)痛效應曲線，另一條是呼吸抑制效應曲線。兩條曲線間的距離即用藥的安全范圍。顯然，最理想的藥物應該具有較大的安全范圍。[見圖4.3]

衡量藥物安全范圍的標準之一是治療指數(shù)。要獲得這種標準，需要給一組實驗動物(如小鼠)分別注射不同劑量的藥物，由此可得兩項數(shù)據(jù)：對50%的動物產生毒性效應的藥物劑量和對50%的動物產生預期效應的藥物劑量。兩者之比就是治療指數(shù)。例如，如果毒性劑量是效應劑量的5倍，那么治療指數(shù)就是5.0。藥物治療指數(shù)越低，醫(yī)生開處方時就得越謹慎。例如，巴比妥酸鹽的治療指數(shù)就很低—只有2或3。而鎮(zhèn)靜劑(如安定)的治療指數(shù)在100以上。因此，意外服用過量的巴比妥酸鹽就要比服用安定更易導致不幸的后果。

為什么不同藥物的藥效會存在差異？原因有二：及時，即使行為效應相同，不同藥物也可能有不同的作用點。例如，嗎啡和阿司匹林都能鎮(zhèn)痛，但嗎啡是通過降低脊髓和腦內痛覺感受神經(jīng)元的活性來鎮(zhèn)痛，而阿司匹林是通過減少參與從受損組織到痛覺感受神經(jīng)元的信息傳遞的化學物質。由于這種作用機制的差別，相同劑量的嗎啡(以毫克每千克被試體重為單位)就比阿司匹林的鎮(zhèn)痛效果強烈得多。

藥效存在差異的第二個原因是藥物與作用點間的親和力不同。我們將在下一節(jié)看到，精神藥理學家關注的藥物大都通過結合中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的各類分子發(fā)揮效應，其中包括突觸前膜或突觸后膜受體、轉運蛋白分子以及參與神經(jīng)遞質生成和去活化的酶。不同的藥物與結合分子的親和力(兩種分子結合在一起的難易程度)存在明顯差異。藥物親和力高，產生效應所需濃度就低，反之則高。因此，即使兩種藥物作用點相同，其效應也會因為對結合點的親和力不同而存在很大差異。此外，由于很多藥物具有多重效應，同一種藥物就有可能對不同的作用點有不同的親和力。最理想的藥物應對治療作用點的親和力高，而對毒副作用點的親和力低。藥廠的研究目的之一就是尋找有這種效應模式的化學物質。

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