諾貝爾獎(jiǎng)中的科學(xué)：生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)卷
2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
呂克?蒙塔尼
探尋真正的艾滋病病毒發(fā)現(xiàn)者的漫長(zhǎng)道路
歷經(jīng)20年的艾滋病病毒發(fā)現(xiàn)史
2008 年10 月6日，瑞典卡羅林斯卡研究所宣布，授予三位歐洲研究者2008 年年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這三位研究者分別是德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森、法國(guó)科學(xué)家呂克?蒙塔尼(圖1.1 )和弗朗
索瓦絲?巴爾-西諾西。
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的評(píng)審委員會(huì)設(shè)立在卡羅林斯卡研究所，創(chuàng)立于1810 年，位于瑞典北部的斯德哥爾摩，是世界頂尖的醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)(大學(xué))。第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束以后，這所大學(xué)的研究者當(dāng)中涌現(xiàn)出多名諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。
2008 年獲獎(jiǎng)?wù)咧械某?豪森發(fā)現(xiàn)女性常見癌癥之一宮頸癌的發(fā)病是由一種病毒感染引起的，他因此獲得了一半的諾貝爾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金(詳見第2章)。
另一方面，蒙塔尼和巴爾-西諾西的獲獎(jiǎng)成就是發(fā)現(xiàn)了艾滋病病毒(HIV ，人類免疫缺陷病毒)，他們分別獲得全部獎(jiǎng)金的1/4 金額。本章將著重介紹蒙塔尼和他的同伴對(duì)于HIV 的發(fā)現(xiàn)。
呂克?蒙塔尼
呂克?蒙塔尼Luc Montagnier
法國(guó)病毒學(xué)學(xué)家
?1932年出生于法國(guó)中部的夏布利。
?1937年5歲時(shí)遭遇車禍，導(dǎo)致持續(xù)昏睡兩天，臉部仍留有疤痕。第二次世界大戰(zhàn)中家庭生活困苦不堪，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良。戰(zhàn)后，祖父患癌癥去世的事件對(duì)他造成了很大的打擊，于是決定開始學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。
?1948年就讀于普瓦捷大學(xué)醫(yī)學(xué)院和理學(xué)部。1955年成為巴黎大學(xué)居里研究所助理(當(dāng)時(shí)23歲)，熟練掌握了巴斯德實(shí)驗(yàn)方法，決定確立分子生物學(xué)新領(lǐng)域，成為病毒學(xué)研究者。
?1960年轉(zhuǎn)入英國(guó)格拉斯哥大學(xué)病毒研究所致力于腫瘤病毒學(xué)的研究。返回居里研究所后，主要進(jìn)行癌細(xì)胞的研究。
?1972年在巴斯德研究所病毒研究部門開始研究逆轉(zhuǎn)錄病毒及干擾素。
?1980年發(fā)現(xiàn)用炎癥性乳腺癌細(xì)胞以外的細(xì)胞培養(yǎng)后的T淋巴細(xì)胞與小鼠乳腺癌病毒(MMTV)有相似的DNA序列(羅伯特?蓋洛團(tuán)隊(duì)也在這一時(shí)期發(fā)現(xiàn)了人類T細(xì)胞白血病病毒)。
?1982年著手艾滋病病毒的研究。對(duì)巴黎比沙醫(yī)院患者生檢后得到的艾滋病病原體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄病毒證明實(shí)驗(yàn)。1983年與巴爾-西諾西共同發(fā)現(xiàn)新型病毒，命名為L(zhǎng)AV(即之后的HIV)(1984年蓋洛發(fā)表艾滋病病原體的發(fā)現(xiàn)過程，并將其命名為HILV-3)。
?1986～1987年美法兩政府將專利權(quán)和專利費(fèi)用折半，蓋洛和蒙塔尼成為共同發(fā)現(xiàn)者(1994年期間變更為對(duì)法國(guó)有利)。1986年獲得拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，1987年獲得加德納獎(jiǎng)，1988年獲得日本國(guó)際獎(jiǎng)。
?2008年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。
談及這兩位科學(xué)家的獲獎(jiǎng)經(jīng)過，HIV 的發(fā)現(xiàn)不僅在科學(xué)界和媒體，在政治界也引起了巨大的轟動(dòng)。這場(chǎng)混亂，從確定他們獲獎(jiǎng)到只有他們兩人獲獎(jiǎng)，終于被畫上了休止符。
蒙塔尼和他的同伴最終被肯定為HIV 發(fā)現(xiàn)者歷經(jīng)了20 年的曲折。這期間，各國(guó)的媒體幾乎在同一時(shí)間都將美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI ，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所NIH 管轄下的研究機(jī)構(gòu))的羅伯特?蓋洛(圖1.2 )作為發(fā)現(xiàn)者進(jìn)行了報(bào)道。
同性戀者易傳染艾滋病？
1981 年，美國(guó)在世界上首次報(bào)道了在男同性戀者中發(fā)現(xiàn)了一種新的性傳播疾病。加利福尼亞大學(xué)的年輕醫(yī)師邁克爾?戈特利布描述了一位男性患者的癥狀。這名33 歲的患者體格異常纖細(xì)，據(jù)說(shuō)是染上了一種罕見的名為肺孢子蟲性肺炎(曾用名卡氏肺囊蟲肺炎)的疾病。
這種肺炎只有在人體免疫力極其低下時(shí)才會(huì)發(fā)生，當(dāng)時(shí)只有在免疫能力不健全的嬰幼兒或者是長(zhǎng)期服用抗生素的人群中發(fā)現(xiàn)過感染這一病癥的患者。戈特利布經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者的免疫系統(tǒng)顯著低下，特別是淋巴細(xì)胞主要成分之一的T細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。
戈特利布進(jìn)一步對(duì)4位年輕的男同性戀者而且是免疫力低下的患者進(jìn)行了檢查。通過診察，他懷疑自己發(fā)現(xiàn)了一種新型疾病，他在向醫(yī)學(xué)雜志投遞論文的同時(shí)，給CDC (美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心)也發(fā)去了一封短信。這則消息在1981 年6月被刊登。
他的論文在CDC 信息刊上登載后，立即引起了社會(huì)各界的關(guān)注，類似的內(nèi)容也開始被報(bào)道。有一則報(bào)道內(nèi)容為，紐約市在僅僅三個(gè)月的時(shí)間里，就有26 名男性因患卡波西氏肉瘤導(dǎo)致病發(fā)。當(dāng)時(shí)，卡波西氏肉瘤也是只有免疫力衰退的高齡人群才會(huì)感染的一種病癥。
圍繞艾滋病病毒發(fā)現(xiàn)而引起一系列混亂的美國(guó)研究者羅伯特?蓋洛(左數(shù)第二人)。作為HIV的發(fā)現(xiàn)者他最終沒有得到諾貝爾獎(jiǎng)。 照片/National Institutes of Health(NIH，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所)CDC 開始直接調(diào)查此事。這期間所報(bào)道的患有這種特別的、免疫力不全疾病的患者都是同性戀或雙性戀的男性，當(dāng)時(shí)，這種病癥被稱作"同性戀免疫能力不全癥"、"GRIDS "、"同性戀傳染病"等。報(bào)紙和電視也頻繁登載這一威脅男同性戀的病癥，同性戀社區(qū)飽受沖擊和動(dòng)搖。
接下來(lái)的調(diào)查工作激起了較為嚴(yán)重的社會(huì)不安，原因是這種病癥不僅局限于同性戀者。使用血液制劑的血友病患者及患者的女性伴侶也會(huì)患這一病癥。靜脈注射者中也開始發(fā)現(xiàn)這一疾病的攜帶者。顯然，這種疾病是由一種未知的病原體感染，通過性交或血液進(jìn)行傳播的。這種病原體，甚至可以在制作血液制劑時(shí)，順利地通過過濾異物用的濾膜。這是一種微小的生物，也許是一種病毒。
這一新型的病癥，在1982 年末被命名為"艾滋病"(acquiredimmune de.ciency syndrome，AIDS ，獲得性免疫缺陷綜合征)。
發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒的真實(shí)背景同一時(shí)期，法國(guó)巴斯德研究所的病毒研究者呂克?蒙塔尼受某家醫(yī)院的病毒檢驗(yàn)醫(yī)師委托，對(duì)患有淋巴腫瘤的同性戀者是否攜帶有病毒進(jìn)行了檢測(cè)。在當(dāng)時(shí)，這位患者的淋巴腫瘤(惡性淋巴腫瘤，即血癌)被認(rèn)為是典型的艾滋病前兆。1932 年出生于法國(guó)中部地區(qū)的蒙塔尼，5歲的時(shí)候不幸遭遇了一場(chǎng)交通事故，頭蓋骨骨折陷于昏睡狀態(tài)中，兩天后終于恢復(fù)了意識(shí)。慶幸的是這次事故沒有留下任何后遺癥，事故發(fā)生前的記憶依然留在他的腦海中，但是對(duì)于事故的印象卻全然消失了。他對(duì)大腦這種奇妙的現(xiàn)象產(chǎn)生了興趣，這也為他之后走上醫(yī)學(xué)研究道路創(chuàng)造了一個(gè)契機(jī)。蒙塔尼的父親是一位會(huì)計(jì)師，喜好閱讀各類科學(xué)書籍，蒙塔尼受到父親的影響也喜歡自學(xué)科學(xué)知識(shí)。10 歲時(shí)，他在自家的地下室里制作了
實(shí)驗(yàn)裝置，埋頭研究化學(xué)合成的實(shí)驗(yàn)。蒙塔尼的家在第二次世界大戰(zhàn)中被破壞。戰(zhàn)后，作為受災(zāi)較嚴(yán)重的家庭，他們得到允許住進(jìn)一所沒有房主的住宅中。這所住宅是戰(zhàn)爭(zhēng)中德國(guó)納粹占領(lǐng)法國(guó)時(shí)使用過的住宅。
1972 年，蒙塔尼開始工作于法國(guó)具歷史的生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)――巴斯德研究所。病毒，動(dòng)物的逆轉(zhuǎn)錄病毒(一部分由癌癥引發(fā))及干擾素的研究成為他在這里的主要研究對(duì)象。
逆轉(zhuǎn)錄病毒，以RNA (核糖核酸)作為遺傳物質(zhì)的病毒，也是RNA 病毒的一種。這種病毒將自身攜帶的遺傳信息轉(zhuǎn)換成為DNA 的形式(圖1.3 )，然后插入宿主細(xì)胞DNA 之間，形成一種巧妙的組合。
HIV等逆轉(zhuǎn)錄病毒是一類單股正鏈RNA(右圖)病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下將RNA轉(zhuǎn)變成為DNA，與宿主的DNA因子組合形成一體。資料/NVBI、NLM、NIH等
1982 年，某位研究者將自己對(duì)艾滋病病毒的推測(cè)告訴了蒙塔尼，"艾滋病病毒的病原體有可能是逆轉(zhuǎn)錄病毒"，而且蒙塔尼認(rèn)為這一推斷的證據(jù)相當(dāng)。
1983 年1月3日，蒙塔尼接受委托，對(duì)前述患者的淋巴結(jié)和血液進(jìn)行化驗(yàn)，開始研究逆轉(zhuǎn)錄病毒。拿到患者的受檢樣本的當(dāng)天，他立即將淋巴結(jié)離心后得到的淋巴細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)。以"Bru"通稱的患者的淋巴結(jié)，為了解艾滋病病毒提供了重要的線索。
蒙塔尼對(duì)淋巴結(jié)的檢查并不是偶然的。他知道艾滋病病毒的病原體是由血液感染的，艾滋病病毒破壞了T細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞注1)，這
病毒的目的就是讓淋巴細(xì)胞乃至淋巴
結(jié)內(nèi)存在更多的病原體。
培養(yǎng)工作很順利地進(jìn)行著，蒙塔
尼每三天抽取一次培養(yǎng)液交給同事弗
朗索瓦絲?巴爾-西諾西(圖1.4 )(巴
爾-西諾西在后述的羅伯特?蓋洛研究
室參與過共同研究工作)。她對(duì)培養(yǎng)
液中是否存在逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行了檢測(cè)。
逆轉(zhuǎn)錄酶注2是逆轉(zhuǎn)錄病毒以RNA 為模
板合成DNA 時(shí)使用的酶，這種酶的存
在意味著逆轉(zhuǎn)錄病毒的活動(dòng)。 圖1.4. 弗朗索瓦絲?巴爾-西諾西
培養(yǎng)進(jìn)行到十幾天之后的1983 年 巴黎巴斯德研究所研究員，與同事蒙
塔尼共同獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。她曾于2009
1月15 日時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄酶首次被發(fā)現(xiàn)了。 年向羅馬教皇本篤十六世寄送公開書
1月29 日，觀測(cè)結(jié)果顯示酶的濃度達(dá)到 信，對(duì)羅馬教皇"使用安全套在預(yù)防艾滋病上不能起到任何作用"的言論發(fā)
了較高狀態(tài)。從這個(gè)時(shí)段開始，病毒 表抗議。
注1 T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)包括可以激活細(xì)胞免疫、抑制細(xì)胞免疫和攻擊被癌細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞等若干種類。它們基本上來(lái)源于骨髓，在頸部以下的胸腺微環(huán)境中分化、發(fā)育、成熟。這個(gè)時(shí)候它們由于自身成分發(fā)生反應(yīng)，所有的T細(xì)胞都會(huì)凋亡。注2 逆轉(zhuǎn)錄酶.是以RNA 為模板合成DNA 的聚合酶，存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1970 年，美國(guó)科學(xué)家特明和巴爾蒂摩獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物致癌RNA 病毒。在逆轉(zhuǎn)錄過程中，遺傳信息并不遵循DNA→RNA→蛋白質(zhì)的方向流動(dòng)，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步完善了生物信息流動(dòng)的法則，成為中心法則的一個(gè)例外。二人因此獲得1975 年年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
