引論：我們為您整理了13篇臨床藥理學綜述范文，供您借鑒以豐富您的創作。它們是您寫作時的寶貴資源，期望它們能夠激發您的創作靈感，讓您的文章更具深度。
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2臨床路徑管理在國內外的應用
臨床路徑起源于美國，20世紀70年代末，美國波士頓的新英格蘭醫學中心是世界首家采用臨床路徑概念和做法的醫院。1990年該中心選擇了某些病種的患者在住院期間按照預定的醫療護理計劃，既可縮短平均住院天數和節約費用，又可達到預期治療效果。現在美國近60%的醫院在使用臨床路徑。澳大利亞Westchester醫療中心在1997年起又把臨床路徑用于心臟瓣膜修補、瓣膜置換術、先天性心臟病手術等。2005年，德國在全國推行了臨床路徑新型服務模式的改革，結果全國平均住院日縮短了20%～30%，醫院的數量從2000多家裁減到1400家，病床從45萬張減至30萬張［2］。1995年2月，臺灣林口長庚醫院中心開展了經尿道前列腺切除術的臨床路徑［3］。1996年第四軍醫大學研究人員在國內較早報道了臨床路徑在美國醫院中的應用。1998年以來，北京、天津、青島、重慶、成都和廣州等國內的一些城市的大醫院相繼引入臨床路徑的管理模式，并開展了部分臨床路徑的研究和試點工作。衛生部于2009年組織制訂了22個專業112個病種的臨床路徑，并下發了《臨床路徑管理指導原則》，從2010年1月起在試點醫院開展試點工作［4］。
3臨床藥師在實行臨床路徑管理的作用
臨床藥學(clinicalpharmacy)起源于20世紀60年代，在美國45%的醫院設有臨床藥師職位，而且多由具有藥學博士學位的藥師擔任。我國臨床藥學工作雖起步較早，但一直發展緩慢，各地區間發展也不均衡。臨床藥學是現代醫院藥學的核心，是藥學與臨床相結合，面向患者，以患者利益為中心，以確保患者用藥安全、有效、經濟為主要內容的應用科學。目前，我國醫院主要開展了4種臨床藥學服務模式，即全科臨床藥學服務模式、專科臨床藥學服務模式、門診藥學咨詢模式和多層次臨床藥學服務模式［5］。臨床藥學是以患者為對象，運用現代醫藥學理論與技術，密切結合臨床，研究藥物應用的安全性、有效性、合理性及開展藥物安全性和藥效臨床評價的藥學分支學科。然而近年來由于多種因素致藥物不良反應有逐年上升的趨勢，僅據WHO近幾年統計報道，在臨床發病率中約30%屬于藥源性疾病，因藥物不良反應住院的患者占住院患者的3%～5%［6］。藥物不良反應是一個關系到人民生命與健康的社會問題，雖大多數藥物不良反應輕的患者可耐受或經過治療可恢復，但某些嚴重不良反應則能使患者致殘、致死。在臨床路徑管理中，臨床藥師可進行藥學監護，并作客觀評價，及時與其他相關專業的專家溝通，提出臨床路徑藥物治療的調整意見，以提高藥物的治療效果，減少藥物不良反應。我國不合理用藥者占用藥者的12%～32%，其不合理用藥形式主要為:無明確用藥指征、違反禁忌證與慎用證、劑量過大或不足、療程過長或過短、劑型不適當等，其中選藥不當、用藥品種過多、配伍禁忌最為突出［6］。因各種新藥層出不窮、老藥新用也屢見不鮮，同時由于臨床醫師的專科化發展，醫師對非本科室常用藥不太熟悉，有時也難以做出用藥安全、合理、有效的決策。臨床藥師對本專科藥物的藥效學、藥動學、適應證、禁忌證、劑量、用法、頻度、療程、不良反應、相互作用、對檢驗指標是否有影響、特殊患者(孕婦、老年患者、肝腎功能不全)乃至是否可公費等情況均有著充分的了解，可為臨床路徑藥品的選擇提供合理而標準的藥物種類。基于國家藥物法規政策、國內外循證醫學與循證藥學的成果及各類臨床治療指南，提供最佳的藥物治療建議，避免應用不必要的藥物。基于藥物經濟學原則，為臨床路徑治療方案提供價格適宜、質量可靠的藥品;對特殊情況導致的路徑更改或藥物治療方案變更有預期的準備。餞珊珊等［7］比較了成人社區獲得性肺炎患者在臨床路徑及非路徑中的住院天數、住院總費用、住院藥費、住院藥費占住院總費用的比例等。結果表明，臨床路徑管理組的住院天數、住院總費用、住院藥費等有明顯下降。所以評估藥物治療成本是臨床藥師參與臨床路徑管理的主要工作之一。
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2高影響因子的藥理學和藥學類期刊稿件的來源
經查閱各刊投稿須知發現，高影響因子的藥理學和藥學類期刊對其刊載的論文研究領域和研究范圍的定位非常清晰，對稿件的學術質量也有嚴格的要求，如NatureReviewDrugDiscovery［4］刊載的綜述性論文定位在藥學領域中最高質量、具有權威性并通俗易懂的文章。這些期刊的稿件多數來源于編輯主動約請相關專家或知名學者撰寫。
2.1綜述類期刊
綜合類期刊對稿件來源的要求可歸納為以下4種:(1)要求作者是相關研究領域的學科帶頭人和資深學者，這些作者都是約請的。這些期刊有NatureReviewDrugDiscovery，AnnualReviewsPharmacologyandToxicology［5］，DrugResistanceUpdates［6］和TrendsinPharmacologicalSciences［7］。(2)多數稿件來自約請的專家;對于自由來稿，要求作者預先與主編聯系，提交論文提綱，得到認可方可開始準備稿件，如PharmacologicalReviews［8］，Pharmacology＆Therapeutics［9］和DrugDiscoveryToday［10］。(3)由執行編輯和主編策劃每期主題，相關的特約知名學者供稿，如AdvancedDrugDeliveryReviews［11］，CurrentOpinioninPharmacology［12］。(4)要求作者預先提交稿件寫作提綱，需主編認可;少數自由來稿，如MedicinalResearchReviews［13］，DrugMetabolismReviews［14］。正是對期刊稿源的高要求，使這些綜述類期刊中的綜述和述評能夠反映各學科的最新研究前沿和研究熱點，起到引領學科發展的作用。因此，這些期刊在學界的影響力較大，被引用頻次也很高，對于研究人員具有較大的參考價值。
2.2以原創性研究論文為主的期刊
以原創性研究論文為主的4種期刊中，兩種涉及臨床藥理學研究，兩種涉及藥劑學研究。期刊中的原創性研究論文多來源于自由投稿，但需經過嚴格的同行評議;少數綜述性論文源于特約專家的稿件或要求作者預先聯系編輯并提交論文提綱得到許可后再正式投稿。這些期刊近年來注重組織專刊或主題專欄;如ClinicalPharmacology＆Therapeutics［15］自2008年每年在2月組織專刊，并在其學會網站上提前預告出版的主題欄目，吸引相關作者投稿;Neuropsychopharmacology［16］在2009年組織過4次主題專欄;JanuralofControlledRelease［17］每年組織會議專刊或專欄;MolecularPharmaceutics［18］(2004年創刊，雙月刊)自2006年開始每年都組織3～5次主題專欄，是4種以原創性研究論文為主的期刊中組織專欄最多的一種。從這里看出，新創辦的學術期刊更注重主動組織相關學科研究熱點和生長點的主題專欄，吸引讀者閱讀，提高期刊的影響力。
3稿件的約稿和組稿方式
高影響因子的藥理學和藥學類期刊的稿件多經過編輯約稿和組稿而來的，特別是綜述類期刊。這些編輯本身就是本學科的知名學者教授，非常了解本學科研究領域的研究前沿，知曉相關權威專家和學科帶頭人。因此，利用自身的學術影響力容易約請到權威專家的稿件。同時，這些藥學期刊具有較高的學術影響力和聲譽，特約專家也愿意在這樣的期刊上發表文章。一般約稿的方式有:(1)編輯直接約請作者，如DrugResistanceUpdates，DrugDiscoveryToday。(2)先由副主編推薦作者，再由編輯約稿，如PharmacologicalReviews。(3)執行編輯或主編選題組織專刊并約稿，如NatureReviewDrugDiscovery。(4)由編輯邀請某專業權威專家作為主題欄目特約編輯，再由特約編輯約請該專業相關專家學者供稿，如CurrentOpinioninPharmacology。(5)通過分析作者最常引用的關鍵詞尋找主題，約請相關學者的稿件，如MolecularPharmaceutics。
4討論及思考
4.1高水平綜述性論文對藥學期刊的影響高影響因子的藥理學和藥學類期刊均出自于世界上醫學科技期刊出版大國［19］，這些期刊中多數為綜述類期刊。分析結果表明，無論是來自營利性的學術出版商還是非營利性的科技社團，綜述類期刊的載文量都不高(表1)，說明這些期刊更注重稿件的學術質量，而非數量。高水平的綜述性論文一般被引用頻次較高，對學術期刊影響力的貢獻較大。因此，積極主動約請專家學者撰寫高水平的綜述性論文，有利于提高學術期刊的影響力。
4.2約稿和組稿對藥學期刊的影響
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抗衰老論文參考文獻：
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中藥藥理學；麝香；教學設計
中藥藥理學是中藥學專業人才培養的一門專業課，它是以中醫藥基本理論為指導，運用現代科學方法，研究中藥和機體相互作用及作用規律的一門學科［1］。該課程是連接傳統醫學與現代醫學的紐帶，是溝通基礎醫學與現代醫學的橋梁，是中藥學的一門重要分支學科，是中藥現代化必不可少的內容。中藥藥理學學習難度在于內容繁多，必須要求學生認真記憶，還需要學生應用已經學過的藥理學、中藥學等相關基礎知識，同時中藥藥理學設置的學時較少。針對這種教材變厚、內容變多、學時減少的現象，授課教師需要對教學內容進行精心的教學設計，從而提高教學效率與教學質量，使學生在單位時間內學到更多的知識，更好地培養學生的科學思維習慣和能力。
1.學情分析
學情分析是教學設計的起點，主要內容是學生已經懂得了什么，能學到什么，學生容易理解和不理解的是什么，學生學習的差異性在哪里，以及學生學習需要怎么樣的合理鋪墊和有效引導［2］。教師只有對學情分析的主要內容有了細致的了解和有效的分析后，才能在教學中做到詳略得當，有所教有所不教，科學適度。本課程授課對象為中藥學專業本科三年級學生，已具備一定的醫藥學相關知識基礎，對與本章相關藥物麝香等功效有初步認識，但對藥理作用及有效成分認識不夠深刻，對藥物作用機制尚不明確，需進一步深入探討。麝香的藥理作用和作用機制是本章重點與難點，但學生已經學過藥理學，我們將藥物某一作用的機制，與藥理學中某些藥物機制相聯系，易于學生理解接受；某些藥物的藥理作用復雜，學生會覺得需要背誦的內容較多，有一定畏難情緒。
2.教學內容分析
2.1教學目標。
在學情分析基礎上，結合教學大綱及教學內容，我們分別設定了學習麝香的知識目標、能力目標和情感目標。
2.1.1知識目標
掌握麝香的藥理作用和作用機制；熟悉麝香的有效成分、臨床應用；了解麝香的藥用來源。
2.1.2能力目標
將麝香功效-藥理作用-物質基礎互相融會貫通，培養學生從點、線到面的分析思維能力；通過麝香藥理作用和臨床應用的學習，使學生具備指導麝香臨床用藥的能力；調動學生學習的主動性和積極性，培養他們發現問題、分析問題的能力；培養學生利用多種信息資源的能力和自主學習的能力。
2.1.3情感目標
促使學生初步用所學中藥藥理知識將傳統中醫藥理論與現代藥理學知識聯系起來，認識和理解中藥理論的現代科學內涵，加深對祖國傳統醫學的熱愛；激發學生學習中藥藥理學的興趣，并產生對中藥藥理學深入探索的欲望和熱情；讓學生從化學成分、傳統功效、現代藥理作用和臨床應用整體角度認識中藥，培養學生運用普遍聯系的觀點看待問題，并強化學生中藥學的整體觀思想。
2.2教學重點與難點。
教學重點為麝香與功效相關的藥理作用、主要活性成分及某些作用的機制。教學難點為麝香對中樞神經系統的雙向影響及麝香抗炎特點及機制。
3.教學方法
3.1課堂講授利用多媒體與板書相結合的教學手段。
通過引導、分析、討論、講解和歸納總結等過程實施課堂教學。多媒體中適度采用合適的動畫、視頻和圖片，增加學生的感性認識。
3.2采用啟發式的綜合性問題。
激發學生學習的積極性，使他們能主動整合原有的知識，提取最有聯系的舊知識，同化和順應新知識，發現和分析問題。采用復習、提問等方式，與學生進行互動教學。3.3對課程內容隨時進行歸納總結。使其轉化為便于學生理解和記憶的知識點，如將麝香的藥理作用總結為五方面，并將藥理作用與臨床應用、不良反應相聯系，學生更易于接受。
4.學習資源
4.1教材
我校《中藥藥理學》選用的教材為彭成主編，全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材，全國高等中醫藥院校規劃教材（第九版），由中國中醫藥出版社，適合中醫學類、中藥學類、藥學類專業使用。教學參考書主要有《中藥藥理學》，沈映君主編，第2版，人民衛生出版社出版；《中藥臨床藥理學》，向楠主編，中國醫藥科技出版社出版；《中藥藥理研究方法學》，陳奇主編，第3版，人民衛生出版社出版。
4.2多媒體課件
結合教學經驗制作PowerPoint多媒體課件，充分體現本學科學習特點，課件中多采用視頻、圖片資料結合適當的文字，構建情景再現意境，激發引導學生的注意力。
4.3網絡教學資源
利用校園網網絡教學平臺，將課程相關教學大綱、多媒體課件、輔助教學資料等上傳，同時推薦其他院校優秀的中藥藥理學精品課資源網址，供學生學習參考使用，增加學生獲取信息的渠道，拓寬學生知識面，加強與學生的課后互動與交流。
5.教學實施
5.1復習前課內容，引入情景模式，導出新課。
引入在影視劇中經常出現的情景，古代后宮嬪妃接觸或使用麝香后，易流產和不孕，說明麝香有影響子宮平滑肌的作用，那么麝香是否有其他藥理作用，產生這些作用的物質基礎和機制是什么？從而導出新課，調動學生學習新課積極性。
5.2問題探究，構建新知。
5.2.1簡單介紹麝香的藥用來源、有效成分和功效：
關于麝香藥用來源和功效，學生已經在中藥學課程中學過，講授過程中注意調動學生的積極性，引導學生共同回憶，活躍課堂氣氛。有效成分簡要介紹，并在后面的講授中將其與麝香的藥理作用相聯系。
5.2.2重點介紹麝香的藥理作用及作用機制：
結合麝香功效，引導學生思考，麝香有哪些藥理作用。對中樞的藥理作用，詳細介紹其特點，并分析作用環節，便于學生理解。結合多媒體視頻，將止血環節關鍵步驟總結要點書寫在黑板上，即①激活血小板；②激活凝血酶；③生成纖維蛋白，進而提出麝香的抗凝血作用機制。在講授麝香對心血管作用時，結合多媒體圖片，引導學生分析，麝香的作用對機體有何影響，培養學生獨立分析、思考、解決問題的能力，培養學生由點到面、從局部到整體的科學思維方式。結合多媒體圖片，講授下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸對糖皮質激素釋放的調節作用，該部分知識在藥理學和生理學中都已經學過，通過機制引導學生自己分析，麝香抗炎的作用部位。歸納麝香各藥理作用的物質基礎，將麝香功效與藥理作用一一對應，教會學生由藥物功效推導藥物藥理作用的思維方法，減輕學生記憶的負擔。并引導學生思考，依據麝香的藥理作用，它的臨床應用與不良反應是什么？
5.3總結歸納，效果反饋。
總結本單元教學內容，明確重點掌握內容。教師總結，提出問題，學生集體回答，教師觀察學生參與情況，反饋教學效果，做出即時性評價。5.4自主學習，拓展練習。布置本單元復習思考題并介紹課后自主學習資源。思考題：查閱文獻和工具書，麝香的藥理作用研究進展是什么？分別采用的是何種實驗方法？
6.教學總結
合理的教學設計能夠提高教學效率和教學質量，使學生在單位時間內學到更多的知識，更大幅度地提高學生各方面的能力，從而使學生獲得良好的發展［3］。我們在對學情和教學內容進行充分分析的基礎上，針對本課重點和難點，教學上主要采取啟發式課堂講授與實驗、討論、綜述寫作等相結合的方式進行，因材施教，激發學生學習積極性。教學時首先進行前課回顧，將新舊知識建立聯系，奠定學習新知識的基礎，課程講授中，采用多媒體互動教學的方式，以多媒體課件形式為主，同時將PBL教學法和開放式教學引入課堂中，加深課上與學生的互動。另外，將中藥現代藥理作用與傳統功效主治相聯系，減輕學生記憶的負擔，教給學生獲取新知識的方法。每次課的最后都以簡略的文字和圖表的形式對本課堂教授內容加以總結，加深學生對內容的記憶和掌握，布置思考題或拓展練習，通過網絡教學平臺與學生進行課后溝通，同時學生可以通過網絡教學平臺了解關于中藥藥理學的相關科研知識，增加與學生的課后互動。中藥藥理學是一門實驗性很強的學科，理論課介紹的大部分中藥的藥理作用、作用特點均來源于實驗研究，但中藥的癥候和現代藥理動物模型有所不同，有些藥效和機理還需進一步深入研究。因此，將實驗教學與理論課相結合，可加強學生對中藥藥理學基本知識點的理解和掌握，進一步強化教學效果。
作者：閆宇輝 李紅艷 陶小軍 徐志立 楊靜嫻 單位：遼寧中醫藥大學藥學院
參考文獻：
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本課程授課對象為中藥學專業本科三年級學生，已具備一定的醫藥學相關知識基礎，對與本章相關藥物麝香等功效有初步認識，但對藥理作用及有效成分認識不夠深刻，對藥物作用機制尚不明確，需進一步深入探討。麝香的藥理作用和作用機制是本章重點與難點，但學生已經學過藥理學，我們將藥物某一作用的機制，與藥理學中某些藥物機制相聯系，易于學生理解接受；某些藥物的藥理作用復雜，學生會覺得需要背誦的內容較多，有一定畏難情緒。
2.教學內容分析
2.1教學目標。
在學情分析基礎上，結合教學大綱及教學內容，我們分別設定了學習麝香的知識目標、能力目標和情感目標。
2.1.1知識目標
掌握麝香的藥理作用和作用機制；熟悉麝香的有效成分、臨床應用；了解麝香的藥用來源。
2.1.2能力目標
將麝香功效-藥理作用-物質基礎互相融會貫通，培養學生從點、線到面的分析思維能力；通過麝香藥理作用和臨床應用的學習，使學生具備指導麝香臨床用藥的能力；調動學生學習的主動性和積極性，培養他們發現問題、分析問題的能力；培養學生利用多種信息資源的能力和自主學習的能力。
2.1.3情感目標
促使學生初步用所學中藥藥理知識將傳統中醫藥理論與現代藥理學知識聯系起來，認識和理解中藥理論的現代科學內涵，加深對祖國傳統醫學的熱愛；激發學生學習中藥藥理學的興趣，并產生對中藥藥理學深入探索的欲望和熱情；讓學生從化學成分、傳統功效、現代藥理作用和臨床應用整體角度認識中藥，培養學生運用普遍聯系的觀點看待問題，并強化學生中藥學的整體觀思想。
2.2教學重點與難點。
教學重點為麝香與功效相關的藥理作用、主要活性成分及某些作用的機制。教學難點為麝香對中樞神經系統的雙向影響及麝香抗炎特點及機制。
3.教學方法
3.1課堂講授利用多媒體與板書相結合的教學手段。
通過引導、分析、討論、講解和歸納總結等過程實施課堂教學。多媒體中適度采用合適的動畫、視頻和圖片，增加學生的感性認識。
3.2采用啟發式的綜合性問題。
激發學生學習的積極性，使他們能主動整合原有的知識，提取最有聯系的舊知識，同化和順應新知識，發現和分析問題。采用復習、提問等方式，與學生進行互動教學。
3.3對課程內容隨時進行歸納總結。
使其轉化為便于學生理解和記憶的知識點，如將麝香的藥理作用總結為五方面，并將藥理作用與臨床應用、不良反應相聯系，學生更易于接受。
4.學習資源
4.1教材
我校《中藥藥理學》選用的教材為彭成主編，全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材，全國高等中醫藥院校規劃教材（第九版）由中國中醫藥出版社，適合中醫學類、中藥學類、藥學類專業使用。教學參考書主要有《中藥藥理學》，沈映君主編，第2版，人民衛生出版社出版；《中藥臨床藥理學》，向楠主編，中國醫藥科技出版社出版；《中藥藥理研究方法學》，陳奇主編，第3版，人民衛生出版社出版。
4.2多媒體課件
結合教學經驗制作PowerPoint多媒體課件，充分體現本學科學習特點，課件中多采用視頻、圖片資料結合適當的文字，構建情景再現意境，激發引導學生的注意力。
4.3網絡教學資源
利用校園網網絡教學平臺，將課程相關教學大綱、多媒體課件、輔助教學資料等上傳，同時推薦其他院校優秀的中藥藥理學精品課資源網址，供學生學習參考使用，增加學生獲取信息的渠道，拓寬學生知識面，加強與學生的課后互動與交流。
5.教學實施
5.1復習前課內容，引入情景模式，導出新課。
引入在影視劇中經常出現的情景，古代后宮嬪妃接觸或使用麝香后，易流產和不孕，說明麝香有影響子宮平滑肌的作用，那么麝香是否有其他藥理作用，產生這狴作用的物質基礎和機制是什么？從而導出新課，調動學生學習新課積極性。
5.2問題探究，構建新知。
5.2.1簡單介紹麝香的藥用來源、有效成分和功效：關于麝香藥用來源和功效，學生已經在中藥學課程中學過，講授過程中注意調動學生的積極性，引導學生共同回憶，活躍課堂氣氛。有效成分簡要介紹，并在后面的講授中將其與麝香的藥理作用相聯系。
5.2.2重點介紹麝香的藥理作用及作用機制：結合麝香功效，引導學生思考，麝香有哪些藥理作用。
對中樞的藥理作用，詳細介紹其特點，并分析作用環節，便于學生理解。結合多媒體視頻，將止血環節關鍵步驟總結要點書寫在黑板上，即①激活血小板；②激活凝血酶；③生成纖維蛋白，進而提出麝香的抗凝血作用機制。
在講授麝香對心血管作用時，結合多媒體圖片，引導學生分析，麝香的作用對機體有何影響，培養學生獨立分析、思考、解決問題的能力，培養學生由點到面、從局部到整體的科學思維方式。
結合多媒體圖片，講授下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸對糖皮質激素釋放的調節作用，該部分知識在藥理學和生理學中都已經學過，通過機制引導學生自己分析，麝香抗炎的作用部位。
歸納麝香各藥理作用的物質基礎，將麝香功效與藥理作用一一對應，教會學生由藥物功效推導藥物藥理作用的思維方法，減輕學生記憶的負擔。并引導學生思考，依據麝香的藥理作用，它的臨床應用與不良反應是什么？
5.3總結歸納，效果反饋。
總結本單元教學內容，明確重點掌握內容。教師總結，提出問題，學生集體回答，教師觀察學生參與情況，反饋教學效果，做出即時性評價。
5.4自主學習，拓展練習。
布置本單元復習思考題并介紹課后自主學習資源。
思考題：査閱文獻和工具書，麝香的藥理作用研究進展是什么？分別采用的是何種實驗方法？
6教學總結
合理的教學設計能夠提高教學效率和教學質量，使學生在單位時間內學到更多的知識，更大幅度地提高學生各方面的能力，從而使學生獲得良好的發展。我們在對學情和教學內容進行充分分析的基礎上，針對本課重點和難點，教學上主要采取啟發式課堂講授與實驗、討論、綜述寫作等相結合的方式進行，因材施教，激發學生學習積極性。
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Advanced Research on Penetration Enhancing Effect of Menthol
Abstract：In this paper， the effect of menthol on promoting drugs to penetrate skin， mucous membrane of nasal cavity， stomach intestine， and mouth and the mechanism of it's penetration enhancement are reviewed according to reports over the last 5 years in and out of China. This paper points out menthol which belongs to extractive of traditional Chinese medicine is a valuable penetration enhancer， has a fine perspective of application and provides a foundation for further investigation of penetration enhancing effect of menthol.
Key words：Menthol; Penetration enhancing effect; Mechanism of action
薄荷醇（menthol）又稱薄荷腦，學名：5-甲基-2-異丙基-環己醇，是一種非常重要的環萜醇。天然來源主要是唇形科植物薄荷Mentha arvensis var.piperasceus 和歐薄荷Mentha piperita等揮發油中的主要成分，也可通過化學合成而得［1］。十幾年來，國內外有不少對其促滲透作用的研究報道，有研究表明薄荷醇在中藥滲透促進劑中作用最強，甚至有研究報道對某些藥物的作用比氮酮還略強［2］，且屬中藥提取物，臨床應用歷史悠久，安全性大，因此是一種很有應用價值的滲透促進劑。現將近5年來國內外有關薄荷醇促滲透作用的研究綜述如下。
1 薄荷醇促進藥物透過皮膚
由于皮膚角質層屏障的存在及藥物自身的理化性質等原因，許多藥物對皮膚的透過率很低，難以達到有效的治療濃度。薄荷醇常被添加于皮膚等外用制劑中，發揮局部止癢、止痛、清涼及輕微局麻等作用。近年來，發現薄荷醇對多種藥物的經皮滲透具有顯著促進作用。
1.1 抗生素、抗菌類藥物
1.1.1 蛇床子素苑振亭等［3］應用離體的人體皮膚，采用改良的Franz擴散池對氮酮、薄荷醇、土荊芥油3種不同滲透促進劑對蛇床子有效部位水醇凝膠中蛇床子素的體外滲透進行了研究。結果表明，薄荷醇能提高藥物的穩態流量，增滲倍數為2.00，低于氮酮（3.10），但高于土荊芥油（1.25）。苑振亭等［4］還采用ValiaChien擴散池考察了以上三種促進劑對離體鼠皮滲透性的影響，結果類似，三者的增滲倍數分別為4.38，3.41，3.09。兩次實驗都表明藥物的表觀擴散系數分別都有所提高，而表觀分配系數卻降低。
1.1.2 甲硝唑 許衛銘等［5］比較了薄荷醇和氮酮對甲硝唑透皮作用的影響，發現含2％薄荷醇和2％氮酮均能促進甲硝唑透過皮膚(P0.05)，薄荷醇價格比氮酮低廉，且安全性大，外用有涼，因此認為作為助滲劑具有很大價值。同時許衛銘等［6］研究了不同濃度的薄荷醇對藥物透皮吸收影響的量效關系，發現0.5%~2％度濃度的薄荷醇對甲硝唑的促透作用呈線性關系，但4％濃度的薄荷醇促透作用反有所降低，同時2％薄荷醇可使甲硝唑的貯庫效應增加，擴散時滯縮短，表明薄荷醇對藥物促透作用的強弱并非與其濃度成正比例關系。許衛銘等［7］還發現去除皮膚角質層后薄荷醇對甲硝唑的透皮吸收作用，與不含促透劑的完整皮膚組相比非常顯著，但與本身不含促透劑組相比透皮作用不明顯，表明其作用主要在角質層；二者對甲硝唑貯庫效應也均無顯著差異，角質層具有貯庫效應。
1.1.3 酮康唑朱健平等［8］采用簡單小室模型，多波長面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對酮康唑的透皮促進作用。結果顯示，與不含透皮劑的對照組相比，可顯著提高酮康唑的經皮滲透。24 h內3％薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。
1.1.4 特比萘芬馮小龍等［9］采用正交函數分光光度法消除皮膚浸出物的吸收干擾，發現1％氮酮和1％薄荷醇對特比萘芬經皮滲透有明顯促進作用，且兩者合用可明顯縮短時滯，并能增加貯庫效應。
1.1.5 環吡酮胺、水楊酸 馮小龍等［10］以環吡酮胺和水楊酸為模型藥物，研究了透皮促進劑對外用抗真菌藥的促透特性。結果1％氮酮和1％薄荷醇聯用對環吡酮胺經皮滲透的促進作用明顯高于其它組，1％的薄荷醇對水楊酸促透效果最佳，而由1％氮酮、2.5％丙二醇、2.5％油酸、1％薄荷醇合用對環吡酮胺的體外經皮滲透雖具有明顯的促進作用和時滯明顯縮短，但是與二聯使用透皮促進劑比較并無明顯優點。
1.1.6 齊多夫定 Thomas等［11］評價了單獨或兩種不同滲透促進劑及一種滲透促進劑與電流聯用對齊多夫定透過離體鼠皮的促進效果。結果顯示，單獨應用，滲透作用有顯著性差異：亞麻酸> 薄荷醇> 油酸> 桉油素>賦形物。桉油素和油酸聯用能協同地提高經皮流量，同時減少遲滯時間，而薄荷醇和油酸或亞麻酸聯用則未觀察到此作用。另薄荷醇或桉油素與電流聯用能顯著增加齊多夫定的累計滲透量，減少遲滯時間，但未增加穩態流量。
1.2 抗炎類
1.2.1 吲哚美辛 查振中等［12］發現薄荷醇和氮酮使吲哚美辛的透皮速率均極顯著增加，分別比對照組增加6.21、4.91和6.92倍；聯合應用時，透皮速率比單獨應用時顯著增加(P
1.2.2 雙氯芬酸鈉 許衛銘等［15］以兔皮為屏障，研究了薄荷醇及其二組分系統（薄荷醇－月桂氮酮、薄荷醇丙二醇）對雙氯芬酸鈉的促透作用。結果顯示，單獨使用丙二醇、薄荷醇和月桂氮酮的藥物滲透作用沒有它們與薄荷醇聯合使用時明顯。表明含薄荷醇的二組分系統能增加藥物的皮膚通透性。王暉等［16］運用灰關聯聚類法，評價了氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子揮發油對雙氯芬酸鈉促透效果。結果表明，氮酮、薄荷醇促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子揮發油次之。灰關聯聚類法可客觀地、公正地評價促透劑的促透效果。
1.2.3 奧沙普秦 成明建等［17］采用改進Franz擴散池，比較幾種常用促滲劑對奧沙普秦滲透速率的影響。結果顯示，氮酮、氮酮+薄荷醇(1∶1)不能明顯提高奧沙普秦的滲透速率( P>0.05)，而薄荷醇、丙二醇、氮酮+丙二醇(1∶1)、丙二醇+薄荷醇(1∶1)能顯著提高奧沙普秦的滲透速率(P
1.2.4 塞來考昔 Yener等［18］分別以油酸和薄荷醇為滲透促進劑，以離體人體皮膚為屏障，考察了對塞來考昔凝膠劑、乳劑和膏劑3種不同劑型的促進作用。結果表明，油酸促進作用強于薄荷醇，塞來考昔在凝膠劑中的滲透率比乳劑和膏劑中的大。
1.3 抗腫瘤類：氟脲嘧啶(5FU)王暉等［19］探討了薄荷醇及其分別與氮酮、油酸、丙二醇組成的二組分系統對5FU經皮滲透和貯庫效應的影響。結果表明，不同濃度薄荷醇對5Fu經皮滲透均有明顯的促進作用，其中含2％濃度的薄荷醇組作用最強；含2％和4％薄荷醇的組有顯著的貯庫效應。幾種促透劑單獨應用或與薄荷醇聯合應用時，5Fu的經皮滲透均有顯著或極顯著的增加。
1.4 抗腎上腺素藥：普萘洛爾Amnuaikit等［20］研究了薄荷醇、桉油素、丙二醇三種萜類滲透促進劑對以乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮為基質的普萘洛爾膜劑的皮膚滲透促進作用。結果表明，5％和10％薄荷醇對2 mg/cm2普萘洛爾的滲透率分別是24.0 μg/（cm2?h）和28.2 μg/（cm2?h），均低于桉油素，但高于丙二醇。薄荷醇和丙二醇二組分系統的滲透率要低于桉油素和丙二醇二組分系統的滲透率。Zahir等［21］以離體豚鼠腹部皮膚為屏障，研究了薄荷醇對S()普萘洛爾(SPL) 和消旋普萘洛爾(RSPL)的滲透促進作用。發現薄荷醇存在的情況下，SPL的滲透系數高于RSPL，二者增強因子分別為2.12和0.85，與空白組相比遲滯時間均減小。提示薄荷醇對普萘洛爾滲透作用具有對映選擇性。Kunta等［22］研究表明以薄荷醇為滲透促進劑的普萘洛爾親水凝膠基質的對離體鼠皮的滲透性要明顯高于空白組（P
1.5 激素類：褪黑激素 Kanikkanna等［23］評價了脂肪醇、脂肪酸及萜類物質對透皮貼劑中褪黑激素在裸鼠皮膚的滲透促進作用。結果，5％的薄荷醇和檸檬烯對褪黑激素的促進作用最大，滲透增強比分別是2.1和2.0（P
1.6 局部麻醉類：利多卡因徐穎穎等［24］采用改良的Franz擴散池，研究了1％，3％，5％的薄荷醇和1％，3％，5％的氮酮以及3％的薄荷醇與3個不同濃度的氮酮聯用對利多卡因凝膠離體小鼠皮膚滲透性的影響，發現3％濃度的薄荷醇對利多卡因有明顯的促滲作用。
1.7 抗精神藥：鹽酸氯丙嗪 王暉等［25］采用正交試驗方法，在離體透皮實驗裝置上進行透皮試驗最佳處方篩選和確定，并用小鼠進行鎮靜實驗。發現2％的薄荷醇、4％的氮酮、5％的丙二醇及60％的乙醇組成的復合促滲劑對氯丙嗪的體外透皮作用具有顯著的促進作用，由此組成的鹽酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮膚后可產生明顯的鎮靜作用。
2 薄荷醇促進藥物透過鼻腔粘膜
鼻粘膜和其它生物膜一樣具有“脂質篩”的特點，對水溶性化合物及大分子物質透過性很低，常需加入滲透促進劑增強穿透作用，以提高生物利用度。
2.1 呋塞米 王暉等［26］采用大鼠在體鼻重循環方法，研究了呋塞米鼻腔吸收的量效關系及薄荷醇對其鼻腔吸收的影響。結果顯示，薄荷醇具有顯著的粘膜吸收促進作用，但隨著薄荷醇濃度的增加，呋塞米的吸收速率常數反而減少，黏膜促透作用并不隨薄荷醇的濃度增高而增強。認為這可能與鼻粘膜的吸收存在飽和現象，或者甚至因薄荷醇濃度增高而阻塞藥物的吸收有關。
2.2 胰島素 王暉等［27］通過建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇預處理鼻腔，對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度進行了研究。發現用不同濃度薄荷醇預處理鼻腔后，在2.0～3.0 h時薄荷醇對胰島素的鼻腔吸收具有顯著的促進作用，胰島素鼻腔吸收的藥理生物利用度比空白對照組分別增加5.77、7.00和3.12倍，但亦發現當薄荷醇濃度較高時，促進作用并不隨之增強，認為可能與濃度較高時，阻塞了藥物轉運通道，反而阻礙了胰島素的吸收有關。
3 薄荷醇促進藥物透過胃腸粘膜
近年來發現胃腸黏膜上皮細胞內含有一些酶，如硫酸結合酶、氨基酸脫羧酶、水解酶等，使一些藥物的吸收變得困難，生物利用度明顯降低；對一些分子量比較大的藥物，則難以透過腸黏膜上皮細胞，這些均使一些藥物吸收變得困難，難以發揮應有的療效［28］。如何提高藥物的經胃腸吸收，也成為研究的一個熱點。
3.1 胰島素徐琛等［29］以血糖水平為指標，考察了不同促吸劑對胰島素溶液經結腸給藥后降血糖作用的影響并計算藥理生物利用度，發現含桉油醇、癸酸鈉、脫氧膽酸鈉和薄荷醇的胰島素溶液(5 U?kg1 )均可降低血糖(P
3.2 法莫替丁 許衛銘等［28］采用在體大鼠腸段回流實驗，通過回流藥液在腸道中循環前后量的變化，比較了不同濃度薄荷醇對法莫替丁腸道吸收的促進作用。結果發現，不同濃度的薄荷醇對同一濃度回流藥液的累積吸收量和吸收百分率都有不同程度的影響，其中2％薄荷醇促進吸收最明顯(P
3.3 尼群地平 黎新榮等［30］將冰片、薄荷醇分別與尼群地平合用，考察了其對尼群地平在家兔體內吸收的影響。結果顯示，與對照組比較，冰片能使尼群地平在家兔體內吸收過程中Cmax和AUC分別提高95％，增大88.7％；而薄荷醇則不明顯，分別只提高14.6％，增大20.6％。
4 薄荷醇促進藥物透過口腔粘膜
趙懷軍等［31］利用蛙皮與口腔黏膜相似的特點，在雙室透皮擴散裝置上進行體外透黏膜吸收實驗，研究薄荷醇在體外對環丙沙星黏膜吸收的影響。發現使用薄荷醇后，環丙沙星的滲透系數均表現為下降趨勢，尤其是0.2％濃度薄荷醇組下降作用最明顯(P
5 促滲透機理的研究
薄荷醇屬于萜(烯)類滲透促進劑， 其主要作用機理之前被認為是破壞角質層中細胞的脂質屏障，增加藥物從水溶性基質向角質層的分配［32］和與其作用于皮膚表皮和引起超微結構的改變密切相關［33］。Kunta等［22］研究認為薄荷醇能夠優先地分配進入細胞間隙的角質層，然后可逆地裂解細胞間脂質，從而增加藥物的透過。Kitagawa等［34］采用自旋標記研究皮膚角質層的類脂質，發現薄荷醇增加了脂質雙分子層的流動性，使得藥物的滲透率提高。
6 展望
薄荷醇是一種良好的中藥滲透促進劑，目前的研究主要集中在對經皮給藥中的研究，對鼻腔、胃腸給藥等有所涉及但還較少，擴展對薄荷醇促滲透作用的研究，將使其使用不在停留于傳統經驗中，具有科學理論的指導，而更加廣泛的應用。進一步探討究竟具有何種理化性質的藥物能被薄荷醇促進滲透，以及薄荷醇促滲透的確切機理，對薄荷醇的使用具有相當重要的意義。
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篇7
心血管疾病是危害人類健康最常見的病癥之一，其中動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是心肌梗死、腦卒中和間歇性跛行等缺血性心腦血管栓塞性疾病的主要病理學基礎。發病機制較為復雜與許多因素相關。近年來,隨著人們生活習慣及水平的提高,膳食結構的改變以及人口老齡化等原因,AS發病率呈現上升趨勢，因此它的危害越來越引起人們的重視［13］。通過大量研究，人們對AS發病機制提出不同學說，從中藥中尋找能防治動脈粥樣硬化的有效藥物一直備受關注，為深入研究藥物抗動脈粥樣硬化的機制，進一步從細胞、基因及分子水平開展了基礎實驗研究。二苯烯苷(2,3,5,4′2tetrahydroxyst ilbene2βDgluco side,TSG)是中藥何首烏的主要有效成分，近年來經過大量的研究證實二苯烯苷對AS具有一定的防治作用，有抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎等作用，本文通過其對動脈粥樣硬化作用和機制做一綜述，希望給動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化相關性疾病的研究提供一些幫助。
1 改善內皮細胞功能
內皮源性NO生成減少導致內皮依賴性血管舒張功能受損是高膽固醇血癥引起的血管病變和AS的早期特征［4］。在適當的治療下內皮功能障礙是可逆的,NO作為一種理想的抗AS因子,可以提高NO濃度來改善血管內皮功能。張偉［5］等人的研究表明, 不同濃度TSG給藥均能顯著性升高血清和主動脈組織NO水平,且TSG各劑量組之間存在量效關系。體內NO是由一氧化氮合酶催化經L精氨酸NO成L胍氨酸途徑中產生。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的關鍵酶,故NOS可調節NO的生成、維持正常水平的NO濃度及內皮功能。有研究表明, 在一定劑量的TSG下能顯著性提高血清和主動脈組織NOS水平［6］。從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。
在受到細胞外的氧化刺激后可激活細胞膜上Rac1調控的NAD(P)H氧化酶,再促使細胞漿中ROS水平增高,活性氧(ROS)可直接激活NFκB,也可以通過氧化還原因子1或其他途徑間接使NFκB活化,NFκB活化后即可入核,結合在靶基因的啟動子上,誘導靶基因的轉錄。促進各種炎癥介質釋放而導致細胞的損傷。促進了AS的發展。研究表明［7］TSG能明顯改善H2O2損傷后內皮細胞的活性,實驗研究顯示TSG能夠下調內皮細胞過度表達的NFκB,從而改善內皮細胞功能。
胡存華等［8］實驗結果表明, TSG具有提高體外培養內皮細胞抗氧化能力的作用,主要過程是通過降低其脂質過氧化作用,提高清除氧自由基能力和提高具有保護作用的。SOD來提高細胞的抗氧化能力,達到對內皮細胞的保護作用。
還可以通過上調AS動脈壁中 eNOS和 eNOS mRNA的表達，并抑制iNOS和iNOS mRNA的表達從而促進eNOS產生的NO合成，抑制iNOS產生的過量的NO合成，而對內皮有保護作用和對血管有舒張作用， 這可能是TSG抗AS的機制之一［9］。
2 抑制血管平滑肌細胞增殖
平滑肌細胞(vaecular smooth muscle cell VSMC)過度增殖是AS形成的重要步驟，它與兩種因素有關：增殖和(或)凋亡率下降。最近發現在正常血管和AS各個階段的VSMC都存在細胞凋亡［10］。有研究表明,細胞增殖與細胞的周期關系密切,細胞增殖調節最終發生在細胞的周期水平上。細胞周期存在著兩個重要的限制點：G1/S和G2/M期,其中G1/S限制點是影響細胞周期的關鍵。通過限制點后,即使刺激信號被去除,細胞仍然會開始DNA的復制［11］。許曉樂［12］等人的研究顯示,在血清刺激下,G0/G1期的細胞明顯減少,進入S期、G2/M期的細胞增多,表明細胞增殖活躍。用TSG處理組與10%FBS組相比,G0/G1期比例明顯增高,S期細胞減少。因此TSG可能通過阻止VSMC通過細胞周期中的G1/S限制點,使其不能進入S期來實現其抑制VSMCs增殖的作用。
3 穩定斑塊作用
在正常生理條件下VEGF基本無表達，但在氧化型低密度脂蛋白、炎癥因了等AS危險因素都可促進VEGF的表達［13］。有研究報道,VEGF通過炎癥浸潤和新生血管形成等作用促進AS損傷的進展,同時VEGF亦可刺激ICAM1,VCAM1、白介素和基質金屬蛋白酶等AS危險因素。TSG可以抑制VEGF的表達減少AS斑塊的血管新生和危險因素的產生，對斑塊形成后的穩定性有一定作用，從而發揮其抗AS的作用［1］。
TSG在預防性給藥后,能顯著性下調血管組織中MMP2和MMP9的表達,降低血清TNFα、IL6和CRP水平。從而起到抗AS、穩定斑塊的作用［14］，使其發展為成熟的動脈粥樣斑塊。而且還可以通過降低apoE/小鼠主動脈壁ICAM1與VCAM1的表達，抑制apoE/小鼠主動脈壁粥樣斑塊的形成［15］。
4 抗炎作用
炎癥刺激對動脈內皮粘附的增多是AS早期表現之一,細胞分子所介導的炎癥細胞與血管內皮細胞的粘附作用則被認為是AS重要的始動環節［16］。細胞粘附因子是一類能介導細胞間和細胞與細胞外基質間粘附的糖蛋白,在介導單核細胞向內皮細胞方面起重要作用［17］。經過藥物干預后發現,TSG可以降低細胞ICAM1、VCAM1的蛋白表達和mRNA表達,炎癥細胞的粘附能力下降,炎癥細胞向內皮下遷移粘附減少,即使AS的危險因素產生減少來影響AS的發生和發展［18］。也可以在核酸水平降低ICAM 1和VCAM 1的表達,即通過抑制炎癥細胞的遷移黏附來影響AS的發生和發展［19］而且在李彩蓉等［20］的研究顯示：大劑量TSG干預后能顯著性降低血清TNFα、CRP、IL6水平,而提示TSG可能通過調節炎癥因水平而預防糖尿病血管并發癥的發生。為臨床的治療提供一定的理論依據。
5 調脂作用
邢淑慧等［21］臨床試用首烏片治療高膽固醇血癥共178例,治療前平均血中膽固醇值為7.05 mmol/L,治療后平均下降到1.01 mmol/L。顯效者有68例(38.2%),改善者有42例(23.6),無效者有54例(30%),加重者有14例(7.9%),有效率為61.8%。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteioxLDL)是致AS的獨立危險因素，能夠損傷內皮細胞，導致內皮功能障礙；趨化單核細胞至內下間隙，促進平滑肌細胞增殖，參與泡沫細胞形成；誘導大量炎癥因子的生成，加速動脈硬化進程。何首烏提取物能有效抑制脂蛋白氧化［22］而其主要成分二苯乙烯苷是一種多羥基酚類化合物，其調節脂類代謝的機制可能是與抑制脂肪酶的活性有關，使得脂肪分解與吸收減少，促進脂肪排泄與轉化，降低游離脂肪酸(FFA)的水平，來抑制cAMP形成,使甘油三酯酶的活性降低,在脂肪組織中脂解作用減慢,血中非酯化脂肪酸濃度下降，使用于VLDL合成及分泌的膽固醇減少,降低TG生成減少，水解相應增加。使得HDL升高來對抗oxLDL的毒性，從而來促進組織細胞內膽固醇的清除來調節血脂的作用 ［23］。
6 展望
綜上所述，可以看出經過大量實驗研究表明，何首烏中的主要有效成分TSG具有多種藥理作用，并可通過多種途徑防治AS。對TSG抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎進行的研究和開發，也已取得一定的進展和成果。作為純中藥，應用前景非常廣闊。但目前，對TSG的研究還處于起始階段，仍有不少問題需要進一步闡明和研究，許多研究工作需要進一步深化。比如TSG抗動脈粥樣硬化作用靶點，其他方面的藥理活性，如提高免疫，增強神經功能，有無長期的毒性作用等。并在現有的藥物研究成果的基礎上，對其吸收、分布、代謝及排泄等各個環節進行再深入細致的研究，更好的揭示其發揮藥效的作用機制及物質基礎，為TSG的臨床開發利用奠定堅實的理論基礎，希望能研制出具有治療明確，無或小的的純天然藥物，為人類健康、生活質量、藥物的生產質量及醫療水平的提高作出貢獻。
參 考 文 獻
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篇8
1資料與方法
1.1一般資料 擇期鼻內鏡手術患者，ASAⅠ或Ⅱ 級。排除標準：精神認知障礙或神經系統合并癥患者；循環功能不穩定或合并心血管疾病患者；氣道系統疾患、變應性鼻炎及氣道高反應患者；內環境紊亂、肝腎功能不全以及內分泌系統疾病的患者。入選40例，分為右美托咪啶組（A）和生理鹽水組（B），每組20例。
1.2方法 患者入手術室，開放靜脈通路，常規檢測ECG、SBP、DBP、MAP和SpO2。A組右美托咪啶0.5μg/kg（江蘇恒瑞醫藥，13051534）稀釋成10ml于麻醉誘導前10min泵注，10min注完，B組以同樣方法泵注等容積生理鹽水。然后開始麻醉誘導，依次舒芬太尼0.3μg/kg、丙泊酚2mg/kg、羅庫溴銨0.6mg/kg，2min后氣管插管，機控呼吸。術中維持：丙泊酚4～8mg/kg?h-1、瑞芬太尼0.1～0.2μg/kg?min-1。手術結束填塞紗條時停止泵藥。術畢送PACU繼續復蘇和觀察。
1.3觀察指標 觀察術前（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后1min（T2）、拔管后5min（T3）和拔管后10min（T4）的SBP、DBP、HR變化。同時記錄兩組患者自主呼吸恢復時間、睜眼時間、定向力恢復時間和拔管時間。
1.4統計學處理 應用SPSS 16.0軟件，t檢驗和方差分析進行統計分析，P
2結果
兩組年齡、性別和手術時間的差別無統計學意義（表1，P>0.05）。右美托咪啶組，T1～T4各時間段的SBP、DBP和HR明顯低于對照組（表2，P0.05）。
3討論
鼻內鏡手術雖手術時間不長、創傷不大，但是鼻內鏡手術后，創面的滲血經過后鼻孔流向咽喉部，容易引起咽喉部的刺激。所以為了減少全麻下鼻內鏡手術后誤吸的風險，一般待患者完全清醒后拔除氣管導管。清醒拔管會給患者帶來血壓升高、心率增快等氣管拔管反應，血壓增高又進一步增加手術創面出血的危險[4]。因此，減少鼻內鏡術患者術后拔管反應的研究有較高的臨床價值。
美托咪啶作為一種鎮靜藥最早于2000年在美國試用，隨后各項臨床試驗證實其具有良好的鎮靜、鎮痛和抗焦慮作用，被廣泛應用于術前氣管插管應激反應的預防和術后鎮靜[5]。在一項對口腔癌患者實施清醒纖支鏡經鼻氣管插管的臨床試驗中，復合應用右旋美托咪啶獲得了良好的插管條件，患者耐受良好，血流動力學穩定[6]。全身麻醉術后拔管過程中，由于吸痰、拔管等操作的影響，患者從麻醉狀態轉為清醒時的切口疼痛刺激，以及呼吸吞咽反射的恢復，對患者的循環穩定產生明顯的影響；對于合并心腦血管疾病、高顱內壓等癥狀的患者，更有可能導致嚴重的不良事件發生。右旋美托咪定無呼吸抑制的作用，是全麻拔管時良好的鎮靜用藥。研究表明右美托咪啶能夠減輕全麻患者術后拔管期的反應和躁動，不僅可保持患者生命體征的穩定，還能使患者順利從麻醉狀態向清醒的過渡，減少蘇醒期躁動和血液動力學的波動[7]。
近年來對術后氣管拔管的躁動和平穩拔管的研究較多[8，9]，本次研究考慮到鼻內鏡手術時間短小的特點，本研究中DEX采用單次劑量注射法，于麻醉誘導前泵注，并對術后拔管反應的情況進行觀察。研究結果提示：單次泵入右美托咪啶0.5μg/kg，能夠很好的減輕鼻內鏡術后拔管對患者帶來的不適感，維持平穩的血流動力學，同時并不影響術后呼吸恢復時間、定向力恢復和拔管時間，明顯提高拔管刺激對患者帶來的舒適感和安全性。
總之，術前單次靜脈泵入右美托咪啶0.5μg/kg能夠減輕鼻內鏡術患者術后拔管反應，提高患者的舒適度和安全性。
參考文獻：
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篇9
【關鍵詞】 苦參 藥理
中藥苦參Sophora flavescents Ait.為豆科槐屬植物，是我國歷史悠久的傳統中藥之一，具清熱燥濕、殺蟲、利尿等功效。臨床研究證實，苦參含有多種化學成分并分別具有不同的化學活性。苦參傳統藥理以抑菌、抗心律失常為主，現代藥理研究有抗腫瘤、抗病毒、抗過敏、抗肝損傷、抗肝纖維化、中樞抑制、抗生育、平喘、對心功能影響作用研究及免疫藥研究等［1］。本文對苦參藥學研究成果予以綜述，以期利于本領域的進一步研究。
1 抗心血管藥理
1.1 抗心律失常大量實驗研究表明，苦參堿類生物堿在抗心律失常方面具有肯定而顯著的作用。給小鼠腹腔注射或大鼠和兔靜脈注射苦參總堿、苦參堿均能對抗多種實驗性心律失常，對烏頭堿所致心律失常作用尤佳，認為其作用機制是一種非特異性“奎尼丁樣”作用，即通過影響心肌細胞膜鉀、鈉離子傳遞系統，降低心肌應激性，延長不應期，從而抑制異位節律點。苦參堿能明顯對抗烏頭堿、氯化鋇和結扎左冠狀動脈前降支誘發的大鼠室性心律失常，也能明顯對抗氯化乙酰膽堿CC1-Ach混合液誘發的小鼠心房纖顫或撲動。大鼠心電圖實驗證明苦參堿有負性頻率和負性傳導作用。這些作用可能是苦參堿抗心律失常作用的藥理學基礎。有研究報道，烏頭堿可使心肌細胞膜的Na+通道持續開放，加速Na+內流，促使心肌細胞膜去極化而誘發心率失常；苦參堿可抑制烏頭堿誘發大鼠左心房自律性作用，延長烏頭堿誘發自動節律的潛伏期和減慢其初始率，有效對抗烏頭堿的心臟毒性，認為苦參堿可能有直接抑制心肌細胞膜鈉內流的作用。苦參堿的抗心律失常作用可能是多途徑的，既可能是對心臟的直接抑制作用，也可能延長ERP，提高DET。是否有β-阻滯劑樣作用尚有待進一步證實，對鈣鉀通道電流作用尚無報道［2］。
OMT通過減少TNF生成，抗氧化和減少能量消耗，保護線粒體等發揮在心肌缺血再灌注損傷中的保護作用［3］。尹永英等［4］認為氧化苦參堿可通過降低心肌缺血時MDA的生成、升高SOD活性，保護心肌細胞膜，并同時使NO含量增加、NOS活力增強，其作用機制可能與氧化苦參堿抑制脂質過氧化產物生成、增強內源性抗氧自由基活性等有關。
1.2 強心作用據李青等報道，氧化苦參堿(0.5，5，50 mol/L )能明顯增加正常離體蟾蜍心肌收縮力、心輸出量，強心同時不增加心率；顯著增加戊巴比妥鈉和低鈣離體心衰模型的心肌收縮力、心輸出量(P
1.3 抗缺氧、擴血管、降血脂作用苦參總堿能擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，擴張離體兔的腎及耳血管，但對后肢血管無明顯影響，有一過性的降壓作用，能延長小鼠在常壓下的耐缺氧時間。血脂增加，血黏度增高是動脈粥樣硬化的危險因子，用苦參堿50 mg/kg能顯著降低大鼠實驗性高脂血癥的血清三酰甘油，升高HDL水平，降低血黏度，使血液流變學各項指標有所改善。另一方面，苦參堿有抑制纖維蛋白原降解產物的作用，表現在能顯著抑制大鼠主動脈內皮細胞釋放乳酸脫氫酶及平滑肌細胞的增殖，減少小鼠腹腔巨噬細胞分泌白細胞介素1(IL-1) 。因此苦參堿在防治動脈粥樣硬化方面具有一定的意義［6］。
2 抗腫瘤作用
苦參抗癌的主要作用在于其所含的生物堿。 用復方苦參注射液(每毫升含苦參總堿50 mg，黃芪生藥50% )肌注，2次/d，24 ml/次，一般用藥2～4周，經治療，在化療過程中出現白細胞(WBC)低于4×109/L的l2例不同惡性腫瘤患者WBC有升高趨勢；3例單純白細胞減少癥患者WBC升至正常水平［7］。敖江帆［8］在臨床觀察中采用中西醫結合治療中晚期食道癌，發現在放療中加用復方苦參注射可有效提高原發癌癥近期療效，防治放射性食道炎的發生，其機理可能在于其本身具有抗癌作用。
對小鼠移植性S180肉瘤血管形成的抑制作用據孔慶志等［9］報道，苦參素具有明顯的抑制S180肉瘤作用，其大劑量組抑瘤率為31.36%。中、大劑量苦參素組的S180、瘤體內微血管密度均明顯低于對照組；免疫組化顯示苦參素大劑量組可抑制S180瘤體內VEGF、bFGF的表達。
3 抗肝纖維化
目前認為，肝臟慢性炎性損傷是肝纖維化過程的中心環節。細胞因子在炎癥反應和肝纖維化過程中起著關鍵作用。而苦參中提取的苦參堿類成分具有抗肝纖維化功能。胡彥武等通過對小鼠實驗發現氧化苦參堿干預可以降低TGF-D，mRNA的表達，顯著減輕小鼠肝臟組織內炎癥活動度和抑制肝內膠原纖維增生，推測氧化苦參堿抗肝纖維化的作用是通過下調TGF-D基因表達水平實現的。甘樂文等發現，氧化苦參堿抑制肝組織炎癥與肝纖維化的機制，可能與下調血清TNF-α水平與抑制巨噬細胞和肝KC分泌TNF-α、IL-1和IL-6有關。胡彥武等［10］認為苦參堿類成分抗肝纖維化作用的機制是全面且廣泛的，包括抗炎、抗病毒、保護HC，抑制ECM合成，促進ECM降解，減少ECM沉積，以及綜合作用機制等。
4 治療慢性乙型肝炎作用
郭景梅［11］采用苦參堿和干擾素在臨床上治療慢性乙型肝炎，結果顯示HBeAg，HBV-DNA陰轉率為43.48%。張偉東等［12］對159例慢性乙肝患者分兩組，治療組86例用苦參素600 mg靜脈滴注，對照組73例用甘草酸二銨(甘利欣)150 mg靜脈滴注，兩組均1次/d。療程為2個月。分析兩組治療前后肝功能、乙肝病毒DNA(HBV-DNA)恢復情況及不良反應的發生情況。結果顯示， 兩組的丙氨酸氨基轉移酶復常率分別為81%和84%(P>0.05)，而在血清總膽紅素復常率上治療組(76%）高于對照組(63%)(P0.05)，在HBV-DNA陰轉率治療組(43%）明顯高于對照組(12%)(P
5 抗驚厥作用
苦參與廣豆根、苦豆子3種藥中所含的苦參堿有明顯鎮靜、鎮痛作用，能抑制小鼠自發活動，拮抗苯丙氨所致興奮，加強戊巴比妥、水合氯醛和氯丙嗪等的中樞抑制作用。對化學、熱刺激有明顯鎮痛作用。
另外，苦參還有鎮痛、平喘作用，治療濕疹、調節免疫系統功能也有一定作用。
苦參有廣泛的藥用價值，引起人們的廣泛關注，尤其是氧化苦參堿和苦參堿的藥理作用則更是引起人們的興趣。相信苦參必將有一個廣闊的前景。本文主要對苦參的部分研究成果進行綜述，以便研究者的進一步研究。
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篇10
眩暈是臨床常見癥狀之一，也是急診科及院前急救中常見體征之一。患者發作時往往以發作性頭暈，天旋地轉，伴惡心嘔吐，胸悶，耳鳴等癥狀，活動時明顯加重，反復發作的眩暈嚴重影響患者生活質量。目前急診常見引起眩暈癥狀反復發作的病人多為病因明確，多次發作，患者往往要求以緩解癥狀為主，不愿做更多的檢查。臨床上目前治療眩暈多以擴張血管，改善微循環為主，近年來我院急診采用舒血寧聯用苯海拉明肌肉注射治療急性發作性眩暈取得較好的療效。
1 對象與方法
1.1 對象：選取我院2009.1-2011.9月因急性眩暈發作來我院急診門診就診或院外急救出車接回的患者104例，其中男64例，女40例，平均年齡（52.7±10.8）歲，既往有多次眩暈發作病史，且曾住院或留觀完善檢查診斷主要原因為頸椎病，椎基底動脈供血不足，腦動脈硬化中的一項。同時排除伴有腦血管病癥狀及體征，腦部腫瘤等原因。
1.2 方法：將104例患者隨機分為2組，2組年齡間無統計學差異（P
1.3 癥狀緩解的分層：有效：眩暈癥狀緩解，活動頸部無頭暈，無惡心嘔吐，可自行活動。好轉：癥狀好轉，活動時仍有頭暈，無惡心嘔吐。無效：癥狀無緩解，靜息時仍有頭暈，伴惡心嘔吐。
1.4 統計學分析：所有資料采用SPSS12.0統計學軟件進行統計分析，計量資料采用 表示，計數資料以百分比表示，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，P
2 結果
見表1，聯合組在有效率，總有效率方面均高于對照組。（P〈0.05），結果顯示苯海拉明聯合舒血寧治療急性眩暈發作的療效優于對照組。
3 討論
眩暈急性發作多由于中樞前庭通路或外周迷路失常引起。苯海拉明是臨床常用的抗組胺受體拮抗劑，其中H1受體主要分布于毛細血管，組胺受體激動后引起毛細血管水腫，進而引起前庭神經興奮及植物神經功能失調，內耳血管痙攣，迷路淋巴回流障礙出現水腫而發生眩暈癥狀（1）。苯海拉明能夠拮抗組胺受體，解除血管痙攣，減少血管滲出，消除水腫從而減輕眩暈癥狀。頸椎病，椎基底動脈供血不足，腦動脈硬化往往由于血管硬化，痙攣，神經受壓，腦血流供血減少引起。同時苯海拉明還具有較強的中樞神經抑制作用，急性眩暈患者常常由于頭暈嘔吐不能活動出現煩躁恐懼，苯海拉明能夠使患者處于鎮靜，減輕患者由于身體反應所帶來的焦慮。再者苯海拉明的中樞抗膽堿作用能夠解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善循環，減輕頭暈（2-3）。舒血寧為銀杏葉提取物，其中所含的黃酮醇苷類化學成分能調節血管張力，改善臟器血液循環及末梢循環，白果內酯保護神經細胞，銀杏減少微血栓形成，同時還有較強的自由基清除作用，保護細胞膜防止自由基對機體造成血栓，炎癥，動脈硬化等傷害（4-5）。通過聯合應用舒血寧及苯海拉明能夠快速減輕急性眩暈患者的癥狀，解除痛苦，減少不必要的檢查。特別對于已經明確診斷如頸椎病，椎基底動脈供血不足，美尼爾氏病，腦動脈硬化引起的頭暈，具有較好的療效。但是同時也應注意很多老年腦血管意外的患者往往是以頭暈為主要表現，如果經治療后不能得到緩解的頭暈應盡快完善相關輔助檢查或入院治療，減少誤診。
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篇11
一個復方,不僅藥味較多,治法也常為幾種并用。整方的藥理作用雖有很多資料,但都為籠統、概略和表面的認識。通過拆方研究,可以明確方內某種治法或某味藥所處的地位和作用。將分析和綜合研究有機地結合起來,才有可能全面、深刻、精確地認識復方的本質。
1.1 確定發揮增效減毒作用的最佳組合
中藥的特點之一是其配伍理論,經典的包括“君臣佐使”和“七情合和”理論。通過拆方研究,以藥效學為指標,對傳統方劑的組方原理、實質與內涵進行探討,并在此基礎上加以靈活運用,指導臨床用藥。中藥配伍的主要目的是發揮增效減毒作用,因此,拆方研究也往往從藥效和毒副作用入手而進行。如在真武湯的研究中表明,附子與方中其他藥物如生姜合用則可增強全方的強心利尿作用,降低不良反應[1]。
1.2 確定中藥復方中的主要藥物或活性物質
中藥理論認為,針對病因和主要癥狀的藥物稱為君藥,協助君藥加強療效的稱為臣藥,而佐使藥是協助君藥或臣藥發揮療效的。從現代實驗藥理學研究的結果看,有些傳統名方中君藥的作用反映了該方主要藥效,但有些方面的藥效并非是君藥的主要藥效,這與所觀察的藥效指標有關。因此,通過拆方研究可以尋找方中主要作用藥物,為改進方劑療效,尋找最佳組方提供依據。聶氏等[2]運用化學與藥理學緊密結合的方法,以免疫活性為導向評價指標,對六味地黃湯中調節免疫功能的活性成分進行了追蹤分離,獲得了ca4-3、馬錢素(lgn)等多個活性部位或活性成分,對幾種主要活性部位和成分的來源進行了研究,發現有幾種活性成分分別來自于不同的單味藥,進而研究發現,ca4是六味地黃湯發揮免疫調節作用的主要活性部位之一。
1.3 確定復方藥物間的最佳劑量配比關系
中藥復方中單味藥用量的配伍有一定比例關系,方中藥味的量發生變化時藥效也往往隨之改變。采用拆方研究原理,通過對治法或單味藥的功能進行研究,比較藥物不同用量配伍對某特定藥效的影響,尋找最佳劑量配比關系,增強藥效,組成新配方,這無疑對方劑組成原理的研究和新藥的研制工作有極大的推動作用。
由于古今度量衡制度的差別,許多古代文籍記載的方劑配伍劑量不能直接應用于現代臨床。如《金匱要略》中記載酸棗仁湯處方為：酸棗仁二升(炒)、甘草一兩、茯苓二兩、知母二兩、川芎二兩。經折算后,此方中酸棗仁的用量遠大于目前酸棗仁的臨床用量。沈氏等[3]采用均勻設計的方法,以曠野法的自發活動次數為指標對酸棗仁湯進行拆方研究。固定酸棗仁劑量,其他4味藥按臨床配比量,以四因素七水平進行均勻設計,分析組方配比,得到優化配方比為酸棗仁∶甘草∶知母∶茯苓∶川芎為12∶1∶2∶10∶2。這一結果與《金匱要略》原方的配比較為接近,也為藥理研究提供了劑量依據。黃氏等[4]研究了由不同劑量黃芪(6%、18%、54%)所組成的防己黃芪湯對正常小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能及t細胞功能的影響,結果表明,并非黃芪劑量越大其作用越強,只有黃芪原方(18%)的作用最強,這說明了原方組方劑量配比關系的合理性。
1.4 精簡方劑
中藥現代化的目的之一是減少中藥復方制劑中的非藥效因素,提高制劑水平。中藥復方雖是依據中醫理論配伍組成,但方中的藥味并非都是必需的,尤其是針對某一適應癥時。通過拆方研究可篩選出針對某一藥效的主要藥味或組分,使組方得到精簡,藥效更為明確。如對定喘湯的拆方研究報道,觀察到從中篩選出的拆方1號和拆方2號的平喘、止咳作用與定喘湯皆相似,且不良反應也很小[5]。
2 拆方研究的途徑
2.1 數學模式
2.1.1 正交試驗設計
中醫復方由多種藥物組成,而且各藥劑量不一,所以,方劑存在多因素多水平性質。利用正交設計研究中藥復方,是一個多快好省的重要設計方法。正交設計是利用一套規格化的正交表,使每次試驗的因素及水平得到合理的安排。通過試驗結果的分析獲得較全面的信息,從中找出各因素對試驗觀察指標的影響,并能找出各因素的主次地位及交互作用,能發現諸因素各水平的最佳組合,是進行多因素多水平試驗效率最高的設計方法[6]。田氏等[7]采用正交設計進行拆方研究,確定因子與水平數,取給藥與不給藥兩個水平,給藥劑量為原方劑量,按正交表l16(215)的設計。將大鼠分為16個組,重復3次,分別給予不同的方劑組合并觀察大鼠用藥后的血清睪酮值,探討多囊平煎劑治療高睪酮血癥的最佳藥味組合,探討該方中藥物作用的主次與配伍規律。當然,正交試驗法應用雖然較多,但其不足之處是與中醫理論相脫節。
2.1.2 均勻設計
我國學者方開泰和王元首先提出將均勻設計法應用于折方研究[8]。均勻設計法是將數論和多元統計相結合的一種實驗設計方法,適用于多因素、多水平的實驗研究。這種方法適用于多因素多水平的方劑拆方研究。如余氏等[9]用均勻設計法分析了大承氣湯的配伍規律。
2.1.3 直接試驗設計及正交t值法
研究人員在正交試驗的基礎上,提出了直接試驗設計技術(ded)和正交t值法等方法進行拆方研究。這些方法吸收了序貫設計原理,綜合考慮了5種優良性準則,并運用多種回歸分析的方法,揭示因素、水平的不同組合與“響應變量”的關系與規律,具有優良性好、實驗組次少、方案設計便捷、揭示規律可靠等特點,顯著提高實驗效率。
孫氏等[10]在改進正交設計方法的基礎上創建了正交t值法。這種方法將中藥拆方分析過程分為三步,即主藥分析、輔藥交互分析和劑量選擇；同時對正交表中交互作用的表達方式也進行了改進,使之便于分析藥物之間協同或拮抗的關系。該方法適用于較大方劑的研究。鄧氏等[11]對補陽還五湯有效組分的拆方研究采用了上述方法,在分析了各單味藥藥理作用的基礎上,找出主要有效組分和次要有效組分,然后利用正交t值法對次要有效組分進行了交互作用的分析,結果表明,蛋白質和氨基酸與其他5類組分間無交互作用。另據報道,對活血祛瘀復方的研究也成功地運用了正交t值法[12]。無論是正交試驗法還是經其改進的正交t值法、直接試驗設計技術,它們用于中藥復方研究的最大不足之處是與中醫藥理論脫節,很難闡明中藥復方作用的物質基礎及作用原理。
2.2 中醫理論指導下的不同治法或君臣佐使配伍的拆方分析
2.2.1 證明復方配伍的合理性
多數拆方研究的結果證明了復方原方配伍的合理性。如通過綜合評價總體療效,以全方組最佳,從而印證了仲景組方的合理性和科學性[13]。
2.2.2 考察藥隊、藥對與單味藥藥效
在對半夏瀉心湯拆方研究中,發現部分藥組之間呈協同作用趨勢,部分藥組之間呈制約趨勢,其中甘補組(人參、炙甘草、大棗)的效果最為顯著,扶正藥物在半夏瀉心湯中的抗潰瘍作用不容忽視[14]。
2.2.3 探討治則治法的適用性
“方從法立,以法統方”,拆方研究對疾病治法的合理有效選擇起到了積極作用。此類研究為進一步闡明復方對疾病模型的病理機制和作用環節奠定了基礎。
3 展望
筆者認為,今后方劑拆方研究中應重視以下幾個問題：①方劑有效成分和有效組分的研究。從現代科學角度出發,認識中醫復方的基本目的是弄清方藥的物質基礎,它不僅可以闡明復方的本質,且對中醫藥理論的理解和開展新的制劑研究具有深遠的影響。②采用多模型、多指標全面深入地對方劑的藥效學進行研究,同時應注意新技術及新理論的應用。③辨證論治是中醫診療疾病的特色,復方配伍是中醫藥療效的優勢。因此,方劑的拆方必須以中醫藥理論為主導思想,并結合方劑自身理論體系,如藥對、藥隊、復方等,充分應用現代科學技術知識和手段,同時重視國外的研究經驗,以達到進一步提高療效,方便應用。筆者認為,堅持以中醫藥理論為指導,引入哲學思想,注意相關條件的選擇,不單一劃分藥物的有效與無效成分,使化學成分研究與藥理研究有機地結合起來都有助于中藥復方拆方的研究。
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篇12
1 先導化合物的發現
天然產物一直是先導化合物和藥物的主要來源，為開發出更為安全有效的新藥，天然藥物成為新藥研發的重點關注對象。我國中藥資源豐富，臨床應用歷史悠久，在疾病防治和保健的應用中積累的藥用信息為從天然產物中發現先導化合物提供了有價值的線索。
分子對接虛擬篩選技術的主要思路是針對某一個或多個與目標疾病相關的靶標蛋白，對中藥化學成分和天然產物數據庫進行虛擬篩選，根據對接后的得分結果，尋找與靶標蛋白具有特異作用的候選化合物，然后進行生物活性檢測，最終篩選出具有活性的先導化合物。分子對接虛擬篩選方法提高了化學活性評價的效率和先導化合物發現的導向性，為進一步挖掘中藥資源提供了新方法。
目前已開發出的中藥有效成分三維結構數據庫有中藥化學數據庫（TCMD）和中國天然產物數據庫（CNPD）。這2個數據庫成為虛擬篩選活性化合物的重要工具，被應用于先導化合物的設計，并且取得了不少成功實例。部分研究針對單一靶標，從中藥活性成分中篩選其先導化合物，如以RhlR受體為靶點的細菌群體感應抑制劑的開發[5]、針對Ku86受體的DNA修復阻斷劑類抗癌藥的篩選與設計[6]、Src激酶[7]以及腫瘤壞死因子-α抑制劑的研發[8]。Tou等[7]根據對接結果，從TCMD中篩選出3個潛在的Src激酶抑制劑，其中2個中藥候選物與受體之間的對接方式與已上市的抑制劑類似，它們可以作為候選物進行后續的生物活性研究。有研究通過分子對接軟件從黃酮類化合物中篩選天然產物類的環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，結果有9個黃酮類化合物與COX-2的結合情況優于底物花生四烯酸與COX-2的相互作用；體外活力檢測結果提示矢車菊黃素和木犀草素具有潛在COX-2抑制作用[9]。吳氏等[10]將一些具有治療心血管病功效的中藥，如鉤藤、黃芪、益母草等，與血管緊張素Ⅱ 1型（AT1）受體進行對接篩選，提出活性成分與AT1受體結合方式，從分子層面闡釋其治病機理。
中藥通過多組分、多靶標發揮其臨床療效，因此，針對疾病的多個相關靶標進行數據庫篩選，便于尋找治療特定疾病的多靶點藥物。針對阿爾茨海默病和輸卵管阻塞性不孕癥，朱偉課題組對蛋白質數據庫中相關靶酶活性口袋進行對接分析，篩選出中藥化學數據庫中具有多靶作用的化學成分，為新型藥物的研制提供參考[11-12]。為了克服流感病毒突變引起的耐藥性，研究人員從中藥數據庫中篩選出能同時作用于H1和N1兩個靶蛋白的化合物，3個得分最高的化合物作為雙抑制劑性抗流感藥物的候選化合物將進入下一步研究[13]。
在中藥臨床功效和藥理實驗結果的指導下，可以針對特定的疾病靶蛋白對具有相關療效的中藥材進行活性成分篩選。如劉氏等[14-15]先后從番石榴葉的三萜皂苷類、黃酮類、鞣質類、雜源萜類及桉葉的雜源萜類化合物中篩選出抗2型糖尿病的活性成分，分析了對接得分較高的分子與受體間的相互作用，為降糖藥物的設計和結構修飾提供了有用的信息。
2 潛在靶標和作用機制的探索
目前已有大量中草藥有效成分的提取及藥理分析報道，越來越多天然產物的效應物質基礎和作用機制亟待闡明，但有效成分的藥理活性確證仍是一件非常復雜的事情。因此，有必要利用新方法和新技術開展中藥藥效成分的主要組成、結構、構象與藥理活性的相關研究。
反向分子對接技術是對分子對接的逆向思考，它以小分子化合物為探針，在具有三維結構的靶點數據庫內進行分子對接，通過空間和能量匹配評價搜尋可能與之結合的生物大分子，進而預測理論上藥物潛在的作用靶點[16]。反向分子對接技術的出現為闡明天然產物的藥物靶點及作用機制提供了一種新的途徑，為藥物研發提供了新思路。有研究借助INVDOCK平臺建立了丹酚酸B的信號網絡，闡明了丹酚酸B發揮心血管保護作用的機制與其直接和表皮生長因子受體結合有關[17]。研究人員應用分子對接技術探討了青風藤與治療骨性關節炎重要靶標的相互作用，發現有14個化學成分與2個及以上靶點相互作用，闡述了青風藤分子配體與骨性關節炎靶標的作用網絡特征，為青風藤治療骨性關節炎提供了藥效學分子機制的解釋[18]。有報道，將來自桑類中藥的510個化學成分分別與治療消渴和利尿的相關靶標進行對接，嘗試使用分子對接方法闡釋中藥藥效物質基礎[19]。Jeong等[20]搜索了姜辣素治療腫瘤的靶點，發現白三烯A4水解酶與姜辣素具有較高的親和力，提示其可能是姜辣素發揮抗腫瘤作用的關鍵靶點，且該預測已得到分子生物學實驗的驗證。
將藥理作用已知的中藥化學成分與相關靶標進行分子對接，從分子水平闡釋中藥成分與靶標的作用機制，有利于解析中藥發揮疾病治療作用的機理。如以環氧化酶為靶點，對車前草和黃芩所含的主要成分進行分子對接，分析其與活性位點的相互作用，嘗試解釋車前草和黃芩抗炎作用的分子機制[21-22]。Khan等[23]將從金剛藤中分離得到的螺甾烷醇類化合物對接到大豆脂氧合酶（SLOX）的活性位點中，發現其與SLOX的關鍵殘基之間存在氫鍵和疏水相互作用，同時還能阻止底物與受體的結合，并在體外酶活性測試中驗證了其對SLOX有較強的抑制作用。有報道采用分子對接技術考察了石斛酚和丁香酸與上皮細胞醛糖還原酶結合方式和作用機制[24]。另外，研究人員采用分子對接等計算機輔助方法探討了辛味中藥化學成分與嗅覺受體的相互作用及其分子機理，從分子層面揭示其藥效物質基礎[25]。
3 中藥復方藥理機制的研究
盡管中藥具有良好的藥理活性及療效，但其效應物質基礎和作用機制一直缺乏明確的科學解釋。依據“君臣佐使”原則，中藥方劑常以多味藥材組合入藥，其作用機制更加復雜。多年來，研究人員一直致力于利用多模式、新技術和新方法開展中藥復方物質基礎和作用機制的研究，以突破中藥研發現狀，加快中藥現代化的進程。
很多研究將分子對接技術應用于中藥復方作用機制的研究，并成功用于闡釋黃連解毒湯、血必凈、復方心可舒、血府逐瘀湯、清熱消癥飲的效應物質基礎和多導靶向作用[26-30]。其主要步驟包括：①收集復方中各味藥材的化學成分結構信息，組建化學成分數據庫；②根據中藥復方的功效，收集相關的蛋白質信息，組建靶標三維結構數據庫；③采用對接技術，研究化學成分與靶蛋白的結合情況；④根據評價結果，篩選出可以和特定靶標結合的活性成分群；⑤采用網絡藥理學方法，從系統層面構建分子-靶標-疾病之間的關系，解釋中藥復方的多靶標作用機制。
有報道針對復方心可舒中51個化學成分與5個冠心病相關靶點之間的相互作用進行對接研究，計算結果有12個化合物分別與選擇的靶點發生了相互作用，其中葛根苷A、葛根苷B、丹酚酸A和丹酚酸C這4個化合物同時與2個及以上的靶點發生相互作用，表明復方心可舒不僅存在多成分、多靶向效應，而且一些單分子存在多導靶向的作用[28]。研究結果揭示了復方心可舒多靶點作用的分子機制，它可通過調節糖類和脂質的代謝，抑制炎癥反應、阻止凝血，以及抑制血管緊縮等方面達到治療冠心病的目的。
4 小結
2008年《科學》雜志報道的本草物質組計劃說明，中藥現代化正進入一個新的發展時期，而闡明中藥的物質基礎和作用機制是突破中藥研發現狀的關鍵之一[31]。運用傳統中醫藥理論，結合現代科學新技術進行中藥研發是行之有效的方法。分子對接技術為中藥研究提供了一種新的思維模式，可以彌補藥理學實驗的缺陷，已逐漸深入到中藥研究的多個方面，其可行性很強，在中藥研究中的優勢日益凸顯。當然，目前分子對接技術在中藥領域的研究思路尚未成熟，現有的評價方法還存在各自的缺陷和局限性，得分較高的分子未必是作用較好的配體。因此，計算結果不能取代實驗數據，很多時候需要與其他的方法相互結合，最終還需生物實驗等加以驗證。隨著計算理論方法與軟件的不斷完善與進步，分子對接技術在中藥研究中必將不斷深入，一定能開創中藥研究的新天地。
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篇13
Key words：cerebral ischemia；bloodbrain barrier；molecular mechanisms；Chinese medicine；review
血腦屏障（bloodbrain barrier， BBB），主要由腦微血管內皮系統的毛細血管內皮、內皮間緊密連接、基底膜、周細胞及膠質細胞足突所組成。它限制絕大多數藥物入腦，是腦病治療藥物發展緩慢的重要原因之一。Pardridge WM［1］等研究發現，98％小分子化合物和幾乎全部大分子都不能透過BBB入腦。本文就中醫藥在腦缺血后血腦屏障損傷方面的研究作一簡要概述。
1 血腦屏障的解剖生理特性研究
血腦屏障是由腦微血管內皮細胞(brain microvacular endothelium cells BMEC)和周細胞(pericytes，具有類似平滑肌性質的細胞)以及星形膠質細胞足突包繞毛細血管外周構成。內皮細胞扁平，直徑約6.0μm，由兩層胞膜組成，厚度約0.3μm，細胞間緊密連接象拉鏈一樣緊緊鎖住內皮細胞間的間隙，故與外周血管內皮不同［2］。人們原以為是星形細胞足突構成了血腦屏障，但是電子顯微鏡研究證實，內皮細胞是構成血腦屏障的關鍵解剖位點［3］。星形膠質細胞終足插入周細胞之間并與基底膜相連，這與形成和維持內皮細胞間緊密連接有關［4］。另外，腦微血管內皮細胞緊密連接相關蛋白和細胞骨架及極高的跨內皮電阻（Transendothelia Eletric Resistance，TER），維持生理功能并阻止絕大多部分有害物質入腦［5］。
2 對腦缺血血腦屏障損傷作用的分子機制研究
2.1 腦缺血血腦屏障與跨膜蛋白轉運體 血腦屏障(BBB)的血管內皮細胞可產生Pgp，它具有ATP依賴性的高脂溶性藥物或有毒物質外排泵的功能，能夠降低腦內藥物濃度。張會杰等［6］研究了甲基蓮心堿具有抗腦缺血再灌注損傷作用，其可能機制為抑制PgP作為ATP依賴性外排泵的高度表達而使藥物的腦攝取量增加發揮藥效。包金風［7］等研究腦毛細血管內皮細胞PgP外排轉運系統的作用，結果粉防己堿對PgP具有抑制作用，且呈劑量依賴性，能夠拮抗鈣內流，減輕脂質過氧化損傷，降低腦梗死區Na+含量，減輕腦水腫，減少血小板聚集，維護血管穩定性有重要作用，對腦缺血具有保護作用。
2.2 腦缺血血腦屏障基底膜損傷與蛋白水解酶 腦毛細血管基底膜是血腦屏障的另一重要組成部分，其維持主要依靠基質金屬蛋白酶發揮作用。腦缺血時，如MMP9主要表達于血管內皮細胞，蛋白水解系統導致血腦屏障完整性破壞和血管源性腦水腫。唐卉凌［8］等運用新清開靈通過調節MMP2、MMP9表達水平，抑制腦缺血造成的血腦屏障基底膜成分CoIV，并促進其修復，降低血腦屏障通透性。高穎［9］等發現補陽還五湯保護大腦中動脈阻塞大鼠血腦屏障，其作用與抑制基質金屬蛋白酶在缺血腦組織中的表達有關。
2.3 腦缺血血腦屏障損傷與炎癥黏附因子 在腦缺血和再灌注早期，血管內皮細胞損傷參與炎癥級聯反應，表達黏附受體，分泌炎性細胞因子，并隨著血管內皮細胞生長因子等的表達，逐漸向炎性損傷轉變，作用于炎癥細胞(包括小膠質細胞)和內皮細胞分泌的各種酶類的底物導致基底膜損傷。劉軻［10］等則認為腦缺血后趨化的白細胞能分泌黏附分子和趨化因子，并參與和引導基底膜成分的破壞，突破血腦屏障，而后聚集于缺血腦實質，繼續分泌炎性因子TNFα、IL1β及一氧化氮等相關產物，參與缺血后的遲發性炎性反應導致神經毒性作用。儲利勝等［11］研究補陽還五湯對腦缺血損傷有保護作用，并能減少中性粒細胞浸潤和ICAM1表達。趙保勝［12］證明冰片促血腦屏障開放與ICAM1無關，但是對病理狀態下大鼠腦組織具有一定的保護作用。
2.4 腦缺血血腦屏障損傷與水通道蛋白 水通道蛋白(apuaporins，AQPs)為近10年來發現的一組膜通道蛋白，廣泛存在于各種生物的細胞膜上，介導水分子的跨膜轉運，調節BBB對水分子、K＋的通透和神經細胞外間隙的大小。其中，AQP4是中樞神經系統內分布最廣泛的水通道蛋白，星形膠質細胞中表達最為豐富，在朝向血管及軟膜面膠質細胞膜區AQP4選擇性地高表達，提示AQP4是膠質細胞與腦脊液及血管之間水調節和運輸的重要結構基礎［13］。賴真等［14］認為補陽還五湯可能通過抑制急性腦缺血早期星形膠質細胞的過度表達，并維持缺血后期星形膠質細胞的增生狀態，有利于缺血后期損傷腦組織的修復，從而對參與腦缺血損傷后神經功能的恢復發揮重要作用。
3 展望
綜上所述，腦缺血后血腦屏障損傷與其固有細胞上的跨膜蛋白轉運體、基質金屬蛋白酶、炎癥粘附因子、水通道蛋白及一氧化氮合酶等多種因素相互作用有關，但是各因素間又不是獨立的，而是相互聯系共同作用于血腦屏障某個受體部位或分子靶點，這是中醫藥的綜合作用優勢所在。但是我們應該客觀地看到近年的研究設計和水平不高，仍未完全揭示腦缺血后血腦屏障損傷全部內在分子機制，且低水平重復實驗較多，缺乏創新性，有些研究結果還相互矛盾。隨著現代醫學跨學科的發展，我們相信中醫藥在對腦缺血后血腦屏障損傷及保護機制，可在幾方面進行：（1）借助現代物理成像技術，如增強MRI等無創傷性設備和技術手段，研究評價腦缺血后血腦屏障的損傷程度；（2）借助生物工程技術研究中藥對腦缺血血腦屏障損傷保護作用分子機制；（3）體外通過建立器官型細胞模型，模擬更為接近人體血腦屏障微環境，篩選開發和評價藥物等。這也是中醫現代化迫切要求所在。
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